背景介紹：自閉癥譜系障礙（ASD）包括以前被單獨考慮的幾種情況。這些病癥包括自閉癥、阿斯伯格綜合癥、兒童解體癥和一種未指明形式的廣泛性發(fā)展障礙。

細胞療法正在成為幫助ASD患者的另一種治療形式。

近期，《再生醫學(xué)》期刊發(fā)表了一篇《自體和同種異體細胞療法在自閉癥譜系障礙臨床試驗中的前景》這篇綜述集中介紹了同種異體和自體干細胞療法的當前情況。

該綜述報道了使用不同的自體和同種異體細胞方法進(jìn)行的臨床試驗的當前趨勢和結果總結，以研究細胞療法在治療自閉癥譜系障礙中的用途、安全性和有效性。

什么是自閉癥丨自閉癥的早期跡象

“自閉癥”最初在1943年被用作診斷術(shù)語(yǔ)，用于描述兒童中出現的一種特殊綜合征，這些兒童表現出典型的癥狀，例如在幼年時(shí)社會(huì )和情感聯(lián)系受損。自閉癥的定義是社交溝通嚴重受損以及不尋常的重復和/或限制行為或興趣。此后，該術(shù)語(yǔ)被稱(chēng)為自閉癥譜系障礙 (ASD)，根據美國精神病學(xué)協(xié)會(huì )和WHO的ICD-10（國際疾病分類(lèi)，第十次修訂）。

ASD患者在癥狀、病情嚴重程度和功能障礙方面表現出廣泛的差異 。盡管科學(xué)家尚未能夠確定導致ASD的確切原因，但理論上認為在胚胎階段引起的干擾可能是原因。ASD可分為兩個(gè)主要癥狀類(lèi)別：

• 社交互動(dòng)減少；
• 重復行為、好奇心和攻擊性行為；

美國兒科學(xué)會(huì )建議對所有新生兒進(jìn)行篩查，以確定是否存在自閉癥的早期指標。自閉癥兒童可以由合格的專(zhuān)業(yè)人員使用自閉癥診斷觀(guān)察表和自閉癥診斷訪(fǎng)談等評估量表與孩子的檢查一起診斷，同時(shí)考慮到他們的病史和臨床表現。

ASD的早期跡象包括但不限于：

• 避免目光接觸；
• 對其他孩子或看護人不感興趣；
• 語(yǔ)言表達受限（例如，比同齡人的語(yǔ)言少或難以使用語(yǔ)言進(jìn)行交流）；
• 因日常生活中的微小變化而心煩意亂。

目前很難確定ASD發(fā)生的單一原因。自閉癥原來(lái)來(lái)源于多種變化——遺傳、線(xiàn)粒體、代謝、環(huán)境和產(chǎn)前——已被討論為對觸發(fā)ASD有影響。ASD可能在18個(gè)月左右的兒童中被發(fā)現。

自閉癥患者的傳統治療方法包括言語(yǔ)療法、社會(huì )交往訓練、應用行為分析和精神藥物的使用。選擇療法包括高壓氧管理音樂(lè )治療, 認知行為治療和快速學(xué)習療法。

盡管缺乏研究和潛在的副作用，補充和替代醫學(xué)的使用在自閉癥兒童中很常見(jiàn)。一些經(jīng)常使用的補充和替代療法，如甲基B12、催產(chǎn)素、銀杏葉、胰泌素、高壓氧治療和螯合治療, 已被發(fā)現是無(wú)效的。

因此，當務(wù)之急是更安全的替代品療法例如干細胞治療進(jìn)一步調查和公布。進(jìn)行此審查是為了概述已在clinicaltrials.gov注冊為已完成的當前研究，并清楚地了解有關(guān)自體和同種異體設置的當前情況。

干細胞治療自閉癥的作用機制

1.改善腦灌注

自閉癥發(fā)生的機制之一，是大腦血液灌注不足，導致大腦“田園”養分灌溉不足。干細胞，尤其是間充質(zhì)干細胞，能“變身”為血管細胞，促進(jìn)血管新生，產(chǎn)生豐富的“灌溉渠道”。有了更多的“灌溉渠道”，充足的養料就可以被輸送到大腦神經(jīng)細胞，從而改善大腦神經(jīng)細胞功能，起到治療自閉癥的功效。

2.調節機體免疫和抗炎功能

間充質(zhì)干細胞分泌的免疫調節因子,如PGE-2,IL-10,TGF-b等。這些因子能夠顯著(zhù)抑制攻擊自身腦神經(jīng)細胞的免疫反應，從而起到治療作用。干細胞可以調控T細胞和NK細胞因子的分泌，增加NK細胞活性。在細胞介導的免疫反應中抑制T細胞增殖，減少炎癥細胞因子的產(chǎn)生。

3.通過(guò)旁分泌作用,重啟修復機制

移植細胞通過(guò)自分泌和旁分泌機制保護神經(jīng)組織免于變性和凋亡，釋放神經(jīng)營(yíng)養蛋白，抑制神經(jīng)元凋亡， 抑制小膠質(zhì)細胞活化，誘導小膠質(zhì)細胞表型轉換，抑制星形膠質(zhì)細胞增殖和抑制氧化應激分子?？稍黾蝇F有和新形成的神經(jīng)元的突觸可塑性。

治療自閉癥干細胞的類(lèi)型有哪些

干細胞可能來(lái)自于人體不同階段的不同區域。每種細胞類(lèi)型的細胞增殖能力都有變化。

使用的細胞類(lèi)型包括胎兒干細胞、間質(zhì)干細胞、骨髓干細胞、脂肪干細胞、臍帶來(lái)源的干細胞、神經(jīng)干細胞和造血干細胞。

干細胞治療自閉癥的臨床試驗

2023年5月，使用搜索詞 “自閉癥譜系障礙和細胞療法 “對美國NIH臨床試驗數據庫（clinicaltrials.gov）進(jìn)行了搜索，發(fā)現了23項。

其中，只有20個(gè)屬于“已完成”類(lèi)別。其中，只有10個(gè)使用干細胞治療自閉癥（表1），8 個(gè)已經(jīng)成功發(fā)表，還有一個(gè)案例研究（表2）。

表1：自閉癥譜系障礙細胞療法的注冊臨床試驗

試用注冊?	國家	樣本分配	學(xué)習規劃	受試者年齡（歲）	移植類(lèi)型	觀(guān)測參數	參考
NCT01343511	中國	CBMNC：n=14；CBMNC+UCMSC：n = 9；對照：n=14	非隨機、靜脈內和鞘內	3–12	同種異體	CARS、CGI、ABC、AE和嚴重 AE的6個(gè)月隨訪(fǎng)	[53]
NCT01974973	印度	BMMNC：n=32	單臂、開(kāi)放標簽、鞘內	3–33	自體的	使用ASD特定量表和使用PET的腦代謝值進(jìn)行6個(gè)月的隨訪(fǎng)	[54]
NCT02627131	越南	BMMNC：n=24	單臂、開(kāi)放標簽、鞘內	3–16	自體的	3個(gè)月和6個(gè)月的CARS隨訪(fǎng)；隨訪(fǎng)期間和6個(gè)月的不良事件	[?55?]
NCT03225651	越南	BMMNC 和對照（治療 + 康復），n=30	非隨機、平行、開(kāi)放標簽、鞘內	3–7	自體的	CARS、ADOS-2、Denver II、ISAA和AE長(cháng)達一年的隨訪(fǎng)	[?56?]
NCT01638819	美國	UCB：n=15；控制：n= 15	隨機對照試驗，靜脈注射	2–6	自體的	使用ROWVT-4、EOWVT-4、VABS 2、ABC和Stanford-Binet 測量的基線(xiàn)和6個(gè)月隨訪(fǎng)	[?57?]
NCT02176317	美國	優(yōu)時(shí)比：n=25	單臂、開(kāi)放標簽、靜脈內	2–5	自體的	對AE和嚴重AE、VABS-2、CGI-I、CGI-S、Stanford–Binet測試、EOWVT、ABC、GI適應癥、PSI、眼動(dòng)追蹤和EEG的長(cháng)達一年的隨訪(fǎng)	[?58?]
NCT02847182	美國	UCB+對照=119 對照+UCB=61	隨機對照試驗，靜脈注射	2–7	自體、同種異體	VABS-3、VABS-2、PDD-BI、CGI-S、EOWVT、AE和嚴重AE 的基線(xiàn)到6個(gè)月的隨訪(fǎng)	[47]
NCT03099239	美國	隊列1：n=3；隊列2：n = 3；隊列3：n=6	單臂、開(kāi)放標簽、靜脈注射。	4–9	同種異體	AE和嚴重AE的基線(xiàn)至12個(gè)月的隨訪(fǎng)	[?59?]
NCT03786744	俄羅斯	UCB：n=10 對照（標準療法）：n=10	非隨機、平行	3–15	同種異體	AE和嚴重AE的24小時(shí)隨訪(fǎng)。ATEC12個(gè)月隨訪(fǎng)的基線(xiàn)。細胞因子和外周血細胞的基線(xiàn)至6個(gè)月隨訪(fǎng)	[?49?]
NCT04710810	俄羅斯	UCB：n=15 對照（標準療法）：n=15	隨機、平行、開(kāi)放標簽、靜脈內	3–11	同種異體	AE和嚴重AE的24小時(shí)隨訪(fǎng)。CASD、ATEC和WISC的6個(gè)月隨訪(fǎng)	[?50?]

表2：已發(fā)表的干細胞在自閉癥研究中的臨床試驗。

自體研究

有兩項使用骨髓干細胞的研究被報道。

有三項使用臍帶血的研究報告。

同種異體研究

報告了一項使用人類(lèi)臍帶組織衍生的間充質(zhì)干細胞的研究。

報道了臍帶血和胎兒干細胞的各一項研究。

報告了一項使用臍帶間充質(zhì)干細胞和臍帶血單核細胞組合的單一研究。

限制因素

細胞治療的長(cháng)期安全性和有效性、可重復性和有效性限制了細胞治療的情況。

本研究的局限性在于缺乏數據，無(wú)法獲得英文的研究，以及數據來(lái)源單一。

結論

除了一些常見(jiàn)的輕微不良事件，如嘔吐、惡心和輕微疼痛外，試驗結果表明，這種療法對不同年齡組的人是安全的。值得注意的是，干細胞的傳輸方式和劑量對結果很重要。個(gè)人對同一治療的反應不同。需要進(jìn)一步研究以確定每種干細胞類(lèi)型的療效。

未來(lái)展望

需要進(jìn)行更多的對照研究和更大的樣本量。需要更多使用不同細胞類(lèi)型的第二階段研究。還需要進(jìn)行研究，重點(diǎn)觀(guān)察干細胞移植的療效在患者體內保持多久。

隨著(zhù)更多對ASD患者生活方式產(chǎn)生積極影響的研究的進(jìn)行，有可能會(huì )有更多人投資于這種治療，使其對更多人來(lái)說(shuō)更加可及、可行和安全。

參考資料：

自體和同種異體細胞療法在自閉癥譜系障礙臨床試驗中的前景

Sabiha Shamim、Nasar Khan、David L Greene、Umm E Habiba和Amna Umer再生醫學(xué) 2023 18 : 4 , 347-361

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