由于多巴胺能和非多巴胺能神經(jīng)元系統的退化，帕金森病 (PD) 患者會(huì )出現運動(dòng)和精神障礙。盡管它們可以暫時(shí)緩解癥狀，但目前的治療無(wú)法控制運動(dòng)和非運動(dòng)改變或阻止疾病進(jìn)展。

人神經(jīng)細胞移植對帕金森病的4年有效性、安全性隨訪(fǎng)研究

2018年12月21日，Dr.愛(ài)德華多·利西加墨西哥總醫院在國際期刊《Cell transplantation》上發(fā)布了一篇《將人類(lèi)神經(jīng)祖細胞 (NPC) 移植到帕金森病患者的殼核中：病例系列研究、手術(shù)四年后的安全性和有效性》的研究結果。

為了探索改善PD狀況的新策略的安全性和可能的??運動(dòng)和神經(jīng)心理學(xué)益處，墨西哥總醫院設計了一個(gè)案例系列研究，用于將人類(lèi)神經(jīng)祖細胞 (NPC) 腦移植到一組8名中度PD患者。制造并表征了表達Oct-4和Sox-2的NPC系。使用立體定向手術(shù)，將NPC懸液雙側注射到患者的背殼核中。手術(shù)前給予環(huán)孢菌素A10天，然后持續1個(gè)月。神經(jīng)科，在術(shù)前、術(shù)后1、2和4年進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)和腦成像評估。八名患者中有七名完成了4年的隨訪(fǎng)。該程序被證明是安全的，沒(méi)有針對移植的免疫反應，也沒(méi)有副作用。

細胞移植一年后，完成研究的7名患者中只有一名患者表現出不同程度的運動(dòng)改善，其中5名患者對藥物的反應更好。PET成像顯示中腦多巴胺能活性增強的趨勢。根據他們的4年評估，改進(jìn)有所減少，但仍?xún)?yōu)于基線(xiàn)。在移植后4年，我們報告未分化的NPC可以通過(guò)立體定向安全地輸送到PD患者的兩個(gè)殼核，而不會(huì )造成不良影響。在6/7的OFF患者中觀(guān)察到UPDRSIII的改善。PET功能掃描表明增強的殼核多巴胺能神經(jīng)傳遞可能與改善的運動(dòng)功能和對左旋多巴的更好反應相關(guān)?；颊叩纳窠?jīng)心理評分不受移植的影響。

試驗注冊：用于治療帕金森病的胎兒干細胞 患者的神經(jīng)心理評分不受移植的影響。

具體結果

安全問(wèn)題：干預、致瘤性和免疫原性

干預：患者住院期間平安無(wú)事。無(wú)論是開(kāi)顱手術(shù)還是將NPC立體定向移植到患者的殼核，在手術(shù)過(guò)程中或手術(shù)后30天內均未出現任何并發(fā)癥；接下來(lái)的4年手術(shù)后也很順利。

致瘤性：使用MRI，在手術(shù)后4年時(shí)，沒(méi)有在任何移植患者的大腦中發(fā)現腫瘤。

免疫原性：在血清學(xué)測定中，在P7中觀(guān)察到基線(xiàn)時(shí)NPC特異性抗體反應百分比最高，為12%。大多數患者在植入后1個(gè)月（服用免疫抑制劑時(shí)）和6個(gè)月（停用免疫抑制劑時(shí)）表現出相似或較低水平的反應，沒(méi)有超過(guò)12%（圖1A）。在細胞毒性測定中，給定時(shí)間段的三個(gè)值中的最高值用于評分。觀(guān)察到的最高基線(xiàn)是P1 (23%)。在1個(gè)月或6個(gè)月的隨訪(fǎng)中，沒(méi)有患者超過(guò)23%的基線(xiàn)（圖1B）。

神經(jīng)性能

表2給出了患者在UPDRS上的神經(jīng)學(xué)表現評分。在手術(shù)后的第一年，患者的UPDRSII、III和 IV 評分顯示其OFF和ON條件下的神經(jīng)功能有所改善。運動(dòng)功能檢查顯示改善 (UPDRSIII)，并且他們與運動(dòng)相關(guān)的日常生活活動(dòng)也得到改善 (UPDRS II)。與情緒和行為相關(guān)的非運動(dòng)日常生活體驗，如UPDRSI所評定（表2), 受到手術(shù)的影響不均，并顯示出微小的變化或保持不變, 但有兩個(gè)例外情況顯示反應不佳 (P2和P5)。從患者術(shù)后2年評估的UPDRSII、III和IV評分來(lái)看，神經(jīng)功能明顯喪失，但仍略好于基線(xiàn)時(shí)的評分。

UPDRS-I（日常生活的非運動(dòng)體驗：心理、行為和情緒），評分 0–16；UPDRS-II（日常生活運動(dòng)體驗表現），評分0-52；UPDRS-III（運動(dòng)功能檢查），評分 0–108；UPDRS-IV（對藥物和干預反應的運動(dòng)并發(fā)癥——運動(dòng)障礙、波動(dòng)和肌張力障礙），評分 0-23。較低的分數表示所有 UPDRS (I-IV) 都有改進(jìn)。除 P1 外，UPDRS III 的所有評分均在手術(shù)后 4 年有所改善。與基線(xiàn)和手術(shù)后第二年相比，P2 和 P7 表現出改善。P3、P4、P5和P6顯示術(shù)后 4 年對藥物的反應有所改善 (UPDRS IV)。P2、P4、P5、P6 和 P7 顯示日常生活活動(dòng)有所改善 (UPDRS II)。

與基線(xiàn)相比，第4年患者1、4、5 和6降低了他們的左旋多巴當量日劑量 (LEDD)。在患者3和7中，第4年LEDD增加，而患者2與基線(xiàn)相比保持不變（表3）。在第四年，除患者1外，所有患者在接受UPDRSIIIOFF后均比基線(xiàn)有所改善（圖4），而患者2、6和7與基線(xiàn)和手術(shù)后第二年相比均有所改善?；颊?和7在與基線(xiàn)相比保持改善的同時(shí)，到第四年逆轉了在手術(shù)后第一年和第二年觀(guān)察到的一定程度的惡化。

在他們的1年、2年和4年評估中，患者在Hoehn&Yahr量表（表4）上的分期以及在Schwab和England量表上的評級（表4）僅顯示出微小的變化，除了P1，誰(shuí)的分數明顯變差了。

神經(jīng)心理結果

神經(jīng)心理學(xué)評分如表5所示。在基線(xiàn)時(shí)，所有患者的認知表現均正常，但P3除外，其表現受到輕微影響。手術(shù)后，他們在術(shù)后1、2和4年的認知評估對所有患者都令人滿(mǎn)意，并且僅顯示出微小的變化（如果有的話(huà)）。關(guān)于他們的情感評估，在整個(gè)4年的術(shù)后研究期間，患者只有輕微的抑郁（患者2顯示中等評分），但確實(shí)表現出輕度至重度的焦慮水平，大多數患者在手術(shù)后保持不變，除了例外患者P5和P6似乎有所改善，而患者P7的焦慮從基線(xiàn)時(shí)的輕度變?yōu)閲乐?年，并在手術(shù)后4年減少回輕度。

磁共振成像

移植患者的代表性腦部 MR 圖像

如圖2所示。細胞植入的位點(diǎn)和軌跡路徑如圖 1 和 2 所示。分別參見(jiàn)圖 2A 和 2B。在1、2和4年隨訪(fǎng)的幾個(gè)針跡結束時(shí)，在 T2 加權圖像上識別出小簇低信號。在 P4 的年度 MRI 監測中，在右側殼核（圖2C）中觀(guān)察到強大的移植物生長(cháng)，沒(méi)有大腦結構的異常。未顯示腫瘤形成的證據。

討論

手術(shù)后4年，7名患者中有6名患者的UPDRSIII評分與基線(xiàn)相比有所改善，這一事實(shí)使我們能夠表明NPC可以阻止或逆轉PD的進(jìn)展。與第一年結果相比，手術(shù)后2年出現一定程度的惡化，可以解釋為效果減弱的跡象。然而，與第一年相比，第二年的惡化在第四年發(fā)生逆轉，這表明NPC的恢復機制需要更長(cháng)的時(shí)間才能充分發(fā)揮其潛力。

結論

干預似乎是安全的。在移植后4年，我們現在可以報告未分化的人神經(jīng)祖細胞可以通過(guò)雙側立體定向輸送到中度至重度帕金森病患者的殼核，沒(méi)有任何因手術(shù)引起的并發(fā)癥。沒(méi)有患者表現出不良的運動(dòng)障礙（運動(dòng)障礙）、腫瘤形成或任何可檢測到的對移植細胞的免疫反應。在七分之六的案例中，該程序改善了運動(dòng)功能，并對L-DOPA 產(chǎn)生了更好的反應（特別是在一個(gè)值得注意的案例中）。

鑒于帕金森病是一種進(jìn)行性疾病，4年的數據表明，至少人神經(jīng)祖細胞能夠阻止或減緩人們期望在這個(gè)時(shí)間跨度內看到的運動(dòng)退化?；颊叩腜ET功能掃描表明，他們的改善可能至少在某些情況下可歸因于增強的殼核多巴胺能神經(jīng)傳遞?；颊吡钊藵M(mǎn)意的術(shù)前神經(jīng)心理學(xué)評分不受移植的影響。此處報告的令人鼓舞的結果值得進(jìn)一步的對照臨床試驗，旨在進(jìn)一步測試殼核內移植細胞培養制造的未分化人神經(jīng)祖細胞治療帕金森病的安全性和有效性。