來(lái)源：國家衛健委官網(wǎng)

2023年5月9日

關(guān)于體細胞臨床研究工作指引（征求意見(jiàn)稿）

公開(kāi)征求意見(jiàn)的公告

國家衛健委發(fā)布：《體細胞臨床研究工作指引（征求意見(jiàn)稿）》

為促進(jìn)醫療機構研究者發(fā)起的體細胞臨床研究健康發(fā)展，加強對醫療機構開(kāi)展體細胞臨床研究工作的指導，參照干細胞臨床研究的管理程序和技術(shù)要求，結合體細胞臨床研究特點(diǎn)，起草了《體細胞臨床研究工作指引（征求意見(jiàn)稿）》（見(jiàn)附件）?，F面向社會(huì )公開(kāi)征求意見(jiàn)，社會(huì )公眾可通過(guò)以下方式反饋意見(jiàn)：

一、電子郵箱：kjsghc@nhc.gov.cn

二、信函：北京市海淀區知春路14號，國家衛生健康委科教司（郵政編碼：100191，并請在信封上注明“體細胞臨床研究工作指引征求意見(jiàn)”字樣。)

三、傳真：010-68792955。

意見(jiàn)反饋截止時(shí)間為2023年5月24日。

國家衛生健康委科教司

2023年5月9日

體細胞臨床研究工作指引

（公開(kāi)征求意見(jiàn)稿）

為促進(jìn)醫療機構研究者發(fā)起的體細胞臨床研究健康發(fā)展，加強對醫療機構開(kāi)展體細胞臨床研究工作的指導，根據有關(guān)規定，參照干細胞臨床研究的管理程序和技術(shù)要求，結合體細胞臨床研究特點(diǎn)，制訂本指引。

一、適用范圍

體細胞臨床研究是指利用人自體或異體的成熟/功能分化細胞，經(jīng)體外操作后作為研究性干預措施，回輸（或植入）人體，用于疾病治療的臨床研究。本指引適用于由醫療機構的研究者發(fā)起的、非藥品注冊為目的的體細胞臨床研究。

體細胞臨床研究不同于藥物臨床試驗，其研究的出發(fā)點(diǎn)不以上市為目的，而是基于其前期的研究基礎開(kāi)展的一種早期臨床探索，用于回答某些科學(xué)問(wèn)題或驗證某些科學(xué)假設。

雖然體細胞臨床研究的成果有可能對進(jìn)一步的體細胞治療產(chǎn)品和技術(shù)開(kāi)發(fā)提供科學(xué)支持，但體細胞臨床研究管理不是，也不能代替藥物臨床試驗管理。

對于以上市為目的的，有同類(lèi)產(chǎn)品（針對同一適應癥的同一個(gè)靶點(diǎn)）已獲得藥物臨床試驗審批擬開(kāi)展藥物臨床試驗或者正在開(kāi)展藥物臨床試驗的體細胞制劑，已按藥品申報和納入藥品管理的體細胞制劑的臨床試驗，以及已進(jìn)入臨床應用的體細胞制劑不適用本指引。

二、體細胞臨床研究管理程序

醫療機構開(kāi)展研究者發(fā)起的體細胞臨床研究應當按要求在國家醫學(xué)研究登記備案信息系統（以下簡(jiǎn)稱(chēng)信息系統）提交并上傳信息，具體參照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》執行。

三、體細胞臨床研究的技術(shù)要求

（一）開(kāi)展體細胞臨床研究的醫療機構須具備的技術(shù)條件

1.開(kāi)展體細胞臨床研究的醫療機構應當具備與干細胞臨床研究機構相當的下列條件：

（1）三級甲等醫院，具有與所開(kāi)展體細胞臨床研究相應的診療科目。

（2）依法經(jīng)過(guò)相關(guān)專(zhuān)業(yè)藥物臨床試驗機構備案。

（3）屬于醫藥領(lǐng)域全國重點(diǎn)實(shí)驗室、國家臨床醫學(xué)研究中心依托的醫療機構，或者國家醫學(xué)中心、轉化醫學(xué)國家重大科技基礎設施建設單位，或者曾牽頭承擔國際多中心體細胞藥物臨床試驗的醫療機構，或者牽頭開(kāi)展細胞藥物臨床試驗并獲得對應藥品注冊證書(shū)的醫療機構。

（4）體細胞臨床研究有來(lái)源合法，相對穩定、充分的研究經(jīng)費。

（5）建立研究用體細胞制劑質(zhì)量控制和質(zhì)量受權人制度，具備全面的體細胞臨床研究質(zhì)量管理體系和獨立的體細胞臨床研究質(zhì)量保證部門(mén)，具有完整的體細胞制劑院內質(zhì)控和臨床研究全過(guò)程質(zhì)量管理及風(fēng)險控制程序和相關(guān)文件（含質(zhì)量管理手冊、臨床研究工作程序和標準操作規范等），具有體細胞臨床研究審計體系，包括具備資質(zhì)的內審人員和內審、外審制度。

（6）體細胞臨床研究負責人和制劑質(zhì)量受權人應當由機構主要負責人正式授權，具有正高級專(zhuān)業(yè)技術(shù)職稱(chēng)，具有良好的科研信譽(yù)。主要研究人員經(jīng)過(guò)藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范（GCP）培訓，并獲得相應資質(zhì)。機構應當配置充足的具備資質(zhì)的人力資源開(kāi)展相應的體細胞臨床研究，制定并實(shí)施體細胞臨床研究人員培訓計劃，并對培訓效果進(jìn)行監測。

（7）具有與所開(kāi)展體細胞臨床研究相適應的、由高水平專(zhuān)家組成的學(xué)術(shù)委員會(huì )和倫理（審查）委員會(huì )。（8）具有防范體細胞臨床研究風(fēng)險的管理機制和處理不良反應、不良事件的措施。

2.醫療機構應當明確體細胞臨床研究管理責任人和管理部門(mén)，并建立相應的管理制度。

3.機構學(xué)術(shù)委員會(huì )應當由與開(kāi)展體細胞臨床研究相適應的、具有較高學(xué)術(shù)水平的機構內外專(zhuān)家組成，專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域應當涵蓋臨床相關(guān)學(xué)科、體細胞基礎和臨床研究、體細胞制備技術(shù)、體細胞質(zhì)量控制、生物醫學(xué)統計、流行病學(xué)等。已經(jīng)完成干細胞臨床研究備案的機構應當在機構學(xué)術(shù)委員會(huì )中補充上述相關(guān)體細胞領(lǐng)域專(zhuān)家。

4.機構倫理（審查）委員會(huì )及其倫理審查活動(dòng)，應當符合《涉及人的生命科學(xué)和醫學(xué)研究倫理審查辦法》的要求。

（二）體細胞臨床研究須達到的技術(shù)要求

1.基本要求醫療機構應當按要求提供完整的體細胞臨床研究材料，完成機構內立項程序，提供由機構法人簽字的說(shuō)明材料。開(kāi)展體細胞臨床研究應當具備充分的科學(xué)依據，并具有穩定、充足的研究經(jīng)費。醫療機構和研究團隊應當具備與所開(kāi)展研究相適應的資質(zhì)和能力。

2.體細胞制劑臨床研究使用的體細胞制劑，其制備應當符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（GMP）的基本原則和相關(guān)要求，生產(chǎn)工藝相對穩定且質(zhì)量可控。對于部分創(chuàng )新性的體細胞概念驗證性臨床研究，其生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準可能仍處于發(fā)展完善過(guò)程中，研究用的體細胞應當至少滿(mǎn)足制備工藝路線(xiàn)清晰、制劑無(wú)外源因子污染和相關(guān)已知風(fēng)險因素得到良好控制等要求，且有全面的臨床研究風(fēng)險控制措施。

（1）應當建立與研究相適應的供者篩選標準。供者篩查和納入排除標準應當包括供者既往病史（傳染病史）、家族史（遺傳病史）和腫瘤史等；傳染病篩查及檢測至少應當包括HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒螺旋體感染；如采集富含白細胞的樣本，還應當進(jìn)行HTLV-1/2及CMV的篩查及檢測等內容；此外，還需對供者年齡、性別及一般健康檢查有明確要求。如果細胞或組織來(lái)自自體，也應當進(jìn)行傳染病篩查，防止細胞制備過(guò)程中的交叉污染。除此之外，細胞或組織的來(lái)源還應當合法合規并符合倫理要求。

（2）體細胞制劑提供方應當具備與體細胞制劑制備相適應的設施設備和人員，建立符合GMP基本原則的體細胞制備質(zhì)量保證體系。制備車(chē)間/實(shí)驗室各功能區設置合理，各功能區潔凈度滿(mǎn)足制備工藝需要。潔凈度需經(jīng)有資質(zhì)的檢測機構檢測和/或潔凈區環(huán)境監測，達到GMP的相關(guān)要求。如為基因修飾的體細胞制劑，同時(shí)應當具備與基因修飾載體制備相適應的設施設備、人員和質(zhì)量保證體系。

（3）體細胞制劑制備所使用的原料、輔料、包裝材料的質(zhì)量標準如細胞采集物、培養基、各種添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質(zhì)、輔料和各種培養用材料等，應當能滿(mǎn)足質(zhì)量控制的要求，如商業(yè)來(lái)源培養基需由有資質(zhì)的生廠(chǎng)商提供組成成分及相關(guān)質(zhì)量合格證明，滋養層細胞需對細胞來(lái)源的供體、細胞建立過(guò)程引入外源致病微生物的風(fēng)險進(jìn)行相關(guān)檢測和質(zhì)量控制等。

（4）具有從樣品采集到細胞分離、擴增、細胞分級庫、細胞凍存、細胞復蘇、外源基因片段的導入、細胞制劑制備等完整、清楚的工藝路線(xiàn)圖，并在制備的全過(guò)程建立關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)，對關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)的相關(guān)風(fēng)險因素采取具體可行的質(zhì)控措施。如為基因修飾的體細胞制劑，還應當有基因修飾/改造載體制備的工藝流程圖、關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)及控制措施。

（5）體細胞制劑的制備工藝應當有一定的工藝研究及確認數據支持，包括關(guān)鍵細胞添加成份的比較，細胞不同傳代工藝及穩定性研究，細胞質(zhì)量相關(guān)指標的檢測方法的開(kāi)發(fā)、確認和/或驗證研究，制劑配方及儲存、運輸和使用穩定性研究等。如為基因修飾的體細胞制劑，還需對基因修飾/改造載體的生產(chǎn)和質(zhì)量工藝開(kāi)展一定的研究，并能夠在一定程度上反映產(chǎn)品在設計、生產(chǎn)及質(zhì)量控制上的安全性及質(zhì)量可控性。

（6）體細胞制劑應當開(kāi)展質(zhì)量研究并制定較充分的質(zhì)量標準，質(zhì)量標準的內容應當包括能體現細胞的常規特性、純度和雜質(zhì)、以及安全性和生物學(xué)效力等方面的質(zhì)檢指標及標準。體細胞制劑放行標準應當能反映細胞制劑的質(zhì)量及安全信息的檢測內容。質(zhì)量檢測的方法特別是與安全性相關(guān)的方法應當采用現行藥典檢測方法，如為非藥典檢測方法應當有方法研究及確認數據的支持。如為基因修飾的體細胞制劑，還應當有基因修飾/改造載體的質(zhì)量標準及關(guān)鍵屬性的控制方法及一定的方法確認數據。

（7）體細胞制劑原則上需由專(zhuān)業(yè)檢驗機構進(jìn)行體細胞制劑的質(zhì)量復核檢驗，并出具檢驗報告。如果不能提供或只能提供部分第三方的質(zhì)量檢驗報告，需有自行完成的全面質(zhì)量檢驗報告，其檢測方法應當經(jīng)過(guò)較充分的確認或驗證。

（8）體細胞制劑標簽、儲存、運輸和使用追溯規程可以保證制劑的質(zhì)量和全程可追溯。不合格制劑處理、剩余制劑處理措施符合倫理和醫療廢棄物處理相關(guān)規范。

3.臨床前研究臨床研究使用的體細胞制劑需完成必要的臨床前研究，或已有臨床研究數據支持開(kāi)展相關(guān)臨床研究。不同類(lèi)型和用途的體細胞制劑需要完成的臨床前研究要求可能不完全相同，對不同細胞制劑的臨床前研究評價(jià)遵循具體情況具體分析的原則，一般包括：

（1）毒性研究根據體細胞制劑的適應癥和目標人群，依據細胞類(lèi)型、作用機制以及安全性風(fēng)險的程度，采用至少一種動(dòng)物模型，開(kāi)展相應的毒性研究，給藥方案應當最大程度地模擬臨床擬用給藥方案，給藥途徑、給藥頻率和給藥期限應當能適當反映臨床使用情況。在有充分科學(xué)性原理的支持下，有些研究可以與藥效、藥代等研究進(jìn)行整合。研究用樣品一般應當為與臨床研究用制劑具有一致性的人源細胞制劑，對于安全性風(fēng)險較小的或者有前期人體研究資料的細胞制劑，例如非基因修飾的自體細胞制劑，且因動(dòng)物模型局限無(wú)法外推安全性的情況下，也可以采用動(dòng)物源性替代細胞，在與細胞來(lái)源一致的、免疫系統健全的動(dòng)物體內進(jìn)行相關(guān)毒性研究，但動(dòng)物源性細胞的工藝流程、質(zhì)量屬性和質(zhì)控標準應當與人源細胞制劑一致。毒性研究指標應當包含一般毒性指標，以及基于目標人群特征和細胞特征的毒性指標。

（2）制劑安全性研究制劑安全性研究包括體細胞制劑的局部刺激性（可伴隨）和體外溶血研究。制劑安全性研究用樣品應當為擬臨床研究使用的人源細胞制劑。

（3）異常免疫反應研究針對體細胞制劑的特點(diǎn)，進(jìn)行相關(guān)免疫學(xué)檢測研究，觀(guān)測細胞或其分泌物的免疫毒性或免疫原性。異常免疫反應研究可以整合在藥效和/或毒性研究中進(jìn)行。

（4）成瘤性和致瘤性/致癌性研究成瘤性和致瘤性/致癌性研究包括體外研究和動(dòng)物體內研究，目的是考察細胞產(chǎn)品在體內（外）是否具有潛在的自身形成腫瘤或導致機體細胞形成腫瘤的作用。臨床前毒理學(xué)中的體外成瘤性研究目前通常采用軟瓊脂克隆試驗，體內研究通常包括皮下給予細胞的成瘤性研究和采用受試物臨床擬用給藥途徑進(jìn)行的長(cháng)期致瘤性/致癌性研究。對于風(fēng)險較小的非基因修飾自體細胞制劑，可在有充分科學(xué)判斷的前提下減免或者只開(kāi)展體外成瘤性相關(guān)研究。對于有一定風(fēng)險的基因修飾自體細胞制劑，可視其風(fēng)險等級，在臨床研究前或臨床研究進(jìn)行過(guò)程中分階段提供體外和/或體內成瘤性和致瘤性/致癌性研究數據。長(cháng)期致瘤性/致癌性試驗一般考慮使用免疫缺陷的嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型進(jìn)行，需包含最大可行劑量、受試物應當到達擬定的臨床治療部位、足夠長(cháng)的試驗周期（至少6個(gè)月）。

（5）藥代動(dòng)力學(xué)研究根據細胞產(chǎn)品本身的特點(diǎn)和作用機制，例如，異體或自體、是否有基因修飾、是否為靶向性作用等，在技術(shù)可行的前提下，可以采用至少一種動(dòng)物種屬或模型開(kāi)展體細胞的藥代動(dòng)力學(xué)研究（具體可選擇內容參見(jiàn)《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則》（試行）以及《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導原則（試行）》）。傳統的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法可能不適用于體細胞治療產(chǎn)品的研究，應當根據研究目的及檢測指標的臨床價(jià)值建立和采用合適的生物分析方法并設計適當的檢測指標。實(shí)驗可以單獨開(kāi)展，也可以伴隨毒性或概念驗證性研究/藥效學(xué)研究同步開(kāi)展。

（6）其他安全性研究依據細胞制劑的特性，對于存在特殊風(fēng)險的情況還應當開(kāi)展生殖毒性、遺傳毒性等其它安全性臨床前評價(jià)。對于采用基因修飾/改造的細胞治療產(chǎn)品，需關(guān)注有復制能力的病毒的產(chǎn)生和插入突變，特別是致癌基因的活化等特性帶來(lái)的安全性風(fēng)險。

（7）藥效學(xué)研究包括體外研究和動(dòng)物模型研究。與適應癥相關(guān)的體外研究，主要是對體細胞的藥效和機理進(jìn)行概念性驗證。動(dòng)物模型研究采用至少一種動(dòng)物模型評估體細胞制劑體內藥效和治療機理，對劑量-效應關(guān)系、治療有效性指標和替代生物標記物指標和指標的時(shí)效性等開(kāi)展合理觀(guān)察；研究用樣品應當與臨床研究用制劑具有一致性。因動(dòng)物種屬、疾病模型構建、動(dòng)物實(shí)驗數據外推存在局限性等特殊情況下，可以只完成概念性驗證研究。

4.研究方案

（1）研究選題恰當研究選題應當有充分的科學(xué)依據，適應癥選擇是針對尚無(wú)有效干預措施的疾病，或威脅生命和嚴重影響生存質(zhì)量的疾病，以及重大臨床需求；研究的科學(xué)問(wèn)題明確、可行。

（2）研究設計合理研究設計應當與研究目的、研究階段相適應，研究進(jìn)度安排合理。有符合研究目標的適應癥、以及病例選擇和排除標準，受試者納入排除標準清晰、合理，并能夠在研究期間納入充足的受試者。研究方案應當對干預進(jìn)行詳細描述，包括細胞制劑的細胞類(lèi)型、劑量、給藥途徑、間隔和頻率、療程和設定依據等，研究性干預措施應當與研究目的相適應且具有可行性。如需對照組，應當合理設置。臨床研究應當包含安全性和有效性等評價(jià)指標，主要評價(jià)指標恰當，并與研究目的相吻合，療效評價(jià)標準應當包含該疾病領(lǐng)域公認的療效指標，所有指標的測量描述規范、可行。病例報告表（CRF）內容全面，并與臨床研究方案一致。對臨床研究數據和細胞樣本有質(zhì)量監督和保存制度，統計分析方案科學(xué)完整。

（3）風(fēng)險可控開(kāi)展臨床研究前，應當對研究中潛在或可能的風(fēng)險進(jìn)行詳細分析和評估，并制定有效的降低風(fēng)險的控制方案和措施。應當制定退出標準、研究終（中）止標準，并為受試者購買(mǎi)第三方保險。制定完善的不良反應記錄要求和嚴重不良事件報告方法、處理措施，如果受試者在研究過(guò)程中出現嚴重不良事件，應當立即暫停研究，及時(shí)妥善救治受試者，并于24小時(shí)內報告機構學(xué)術(shù)、倫理（審查）委員會(huì )。研究是否繼續開(kāi)展的決定須經(jīng)機構學(xué)術(shù)和倫理（審查）委員會(huì )同意。

5.倫理合規體細胞臨床研究應當通過(guò)機構倫理（審查）委員會(huì )的審查，符合倫理準則和規范，供者和受試者的權益須得到充分保障。

（1）審查程序規范機構倫理（審查）委員會(huì )的成員組成應當符合要求，倫理（審查）委員會(huì )委員參加審查應當有簽到，出席和表決委員人數應當符合倫理審查制度和相關(guān)規范的要求，利益沖突管理符合規范。倫理審查批件/意見(jiàn)的內容應當全面，審查意見(jiàn)應當與國家法規或倫理準則保持一致。機構倫理（審查）委員會(huì )如對研究有修改建議，研究負責人應當按照意見(jiàn)進(jìn)行修改；如需修改后重審，應當完成重審并形成重審意見(jiàn)和記錄。

（2）知情同意書(shū)內容符合倫理規范供者知情同意書(shū)樣稿內容應當涵蓋采集的目的、方法、費用、用途、風(fēng)險、隱私保護和權利等。受試者知情同意書(shū)樣稿應當對研究背景、目的、方法、費用、賠償和補償、潛在風(fēng)險、受益、隱私保護和退出機制等有明確說(shuō)明。知情同意書(shū)應當語(yǔ)言通俗、清晰和準確，符合倫理規范。

（3）受試者和供者保護措施得當

應當充分考慮研究的風(fēng)險和受益。研究方案和風(fēng)險控制措施應當能有效保護受試者和供者的安全和權利，保護隱私權和個(gè)人信息，受試者選擇具有科學(xué)的依據且公平，受試者和供者能夠在研究的任何階段自愿退出且自身權益不會(huì )受到損害。

四、開(kāi)展體細胞臨床研究需要在信息系統上傳的材料

（一）體細胞臨床研究機構材料醫療機構開(kāi)展體細胞臨床研究時(shí)應當按照附件一的材料目錄提供機構相關(guān)材料，并滿(mǎn)足以下要求：

1.機構體細胞臨床研究管理主要負責人如果非機構法定代表人，應當獲得機構法定代表人的授權。質(zhì)量受權人為醫療機構內負責研究用體細胞制劑質(zhì)量管理和院內放行的人員，應當獲得機構履職的授權，需重點(diǎn)提供質(zhì)量受權人從事體細胞制備或產(chǎn)品質(zhì)量控制相關(guān)的工作簡(jiǎn)歷。

2.有關(guān)機構學(xué)術(shù)委員會(huì )和倫理（審查）委員會(huì )組成的材料需包括全體委員姓名、性別、職稱(chēng)和專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域等信息。

3.體細胞制劑院內管理制度應當包含醫療機構對臨床研究用體細胞制劑如何實(shí)施質(zhì)量管理的內容。

4.醫療機構承擔國家和省級體細胞相關(guān)研究重大課題相關(guān)材料需提供課題名稱(chēng)、承擔單位、課題負責人、起止時(shí)間和是否結題等信息，并附課題任務(wù)批件復印件等。

（二）體細胞臨床研究相關(guān)材料醫療機構開(kāi)展體細胞臨床研究應當按照附件二的材料目錄提供相關(guān)材料，并提供機構學(xué)術(shù)委員會(huì )和倫理（審查）委員會(huì )的審核意見(jiàn)。如為修改或補充后再次提交，應當提供詳細的修改和補充說(shuō)明，并滿(mǎn)足以下要求：

1.立項說(shuō)明是體細胞臨床研究完成醫療機構內部立項的說(shuō)明材料，內容應當包括研究是否已經(jīng)機構立項、對臨床研究實(shí)施全過(guò)程管理的承諾，須由醫療機構法定代表人親筆簽字并加蓋機構公章。申報材料誠信承諾書(shū)是研究負責人對所報送材料以及相關(guān)研究數據的真實(shí)性與合規性的誠信承諾，需由研究負責人簽字。

2.臨床研究經(jīng)費情況應當對體細胞臨床研究的經(jīng)費主要來(lái)源和預算金額進(jìn)行說(shuō)明，并提供相關(guān)材料。

3.研究人員的名單和簡(jiǎn)歷可包括體細胞臨床研究、體細胞制劑制備和質(zhì)量保證和/或質(zhì)量控制人員。簡(jiǎn)歷包括相關(guān)專(zhuān)業(yè)教育背景、相關(guān)工作經(jīng)歷、相關(guān)經(jīng)驗等，體細胞臨床研究人員應當提供參加藥物臨床試驗 GCP 培訓情況。

4.無(wú)論體細胞來(lái)源于自體還是異體的組織或細胞，均需提交供者篩選標準和供者知情同意書(shū)樣稿。供者篩選標準應當根據前期研究結果明確描述供體標準確定的依據及入選條件，包括供者健康狀況要求、供者既往病史、個(gè)人史、家族史、疫區生活史等篩查以及供者健康指標檢測（包括病原體檢測等）。供者知情同意書(shū)的內容要寫(xiě)明采集方式和用途，對身體可能的傷害及發(fā)生傷害后的救護措施、補償等。

5.體細胞制備過(guò)程中主要原輔料標準需提供體細胞制劑制備過(guò)程中使用的主要原輔材料，包括細胞采集物、培養基、各種添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質(zhì)及輔料信息。分別列出原材料清單和輔料清單，包括來(lái)源（包括藥監管理部門(mén)批準情況和/或研發(fā)者或特定制備機構的質(zhì)量檢測記錄、放行標準）和質(zhì)量標準等內容。提供原輔料的質(zhì)檢報告（COA）或檢驗及放行記錄，特別是生物源性材料的檢驗及放行記錄。如上述成份的生產(chǎn)廠(chǎng)家已獲國家監管部門(mén)批準臨床應用，可以引用該批件。如上述成份未獲批準臨床應用，應當參照國家對相應產(chǎn)品的質(zhì)控要求，提供質(zhì)量標準，并對每批產(chǎn)品提供詳盡的質(zhì)量檢定報告。

6.體細胞制劑的制備工藝和工藝穩定性數據需提供體細胞制劑制備場(chǎng)地的總體布局圖并注明各關(guān)鍵工藝環(huán)節的潔凈度級別，提供制備及質(zhì)控關(guān)鍵設備清單，提供制備工藝流程圖并標明關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)、控制參數及標準。工藝的主要研究及確認或驗證資料如細胞培養、基因修飾、收獲及制劑的優(yōu)化、添加因子的篩選及濃度優(yōu)化、基因修飾條件的優(yōu)化、誘導條件的優(yōu)化制劑研究以及連續三批工藝穩定性考察材料。提供所有質(zhì)量管理及標準操作規程（SOP)清單。

體細胞質(zhì)量控制標準和制定依據需提供質(zhì)量研究的資料、體細胞的制劑質(zhì)量標準和放行標準，并說(shuō)明相關(guān)標準制定的依據。如果為基因修飾的體細胞制劑，還應當提供基因修飾/改造載體制備的工藝流程圖、關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)和控制措施，及其質(zhì)量標準、關(guān)鍵屬性的控制方法和一定的方法確認數據。

7.體細胞制備的完整記錄需至少提供三個(gè)獨立批次體細胞制劑制備的完整制備記錄，包括采集、培養、制劑、質(zhì)檢、放行及存儲等操作的記錄和檢測報告復印件。如果制備涉及質(zhì)粒和載體，還需提供質(zhì)粒和載體的制備和質(zhì)控記錄。

8.體細胞制劑原則上需提供委托具備對外提供質(zhì)量檢測服務(wù)資質(zhì)的第三方檢驗的全面質(zhì)量檢驗報告。如果不能提供，需提供自行完成的全面質(zhì)量檢驗報告、檢測方法和方法確認或驗證數據等材料。

9.臨床前研究報告，包括安全性和有效性評價(jià)。體細胞的臨床前研究因細胞類(lèi)型可能存在差異，安全性評價(jià)一般包括細胞毒性研究、制劑安全性研究、異常免疫反應研究、致瘤性和成瘤性研究、依據細胞制劑的特性需要開(kāi)展的其他安全性研究和藥代動(dòng)力學(xué)研究；有效性評價(jià)包括體外研究和動(dòng)物模型研究。臨床前研究報告應當有詳細的研究數據，所使用的體細胞制劑在細胞類(lèi)型、制備工藝和質(zhì)量標準及穩定性方面必須與用于臨床研究的體細胞制劑一致。臨床前研究報告內容應當包括國內外研究現狀、研究用體細胞制劑的基礎研究數據總結、有效性及安全性研究資料，并能為臨床研究設計和實(shí)施方面提供重要指導意義。體細胞制劑臨床前研究報告應當注明研究機構，臨床前研究負責人、實(shí)驗目的、實(shí)驗方法、數據統計和實(shí)驗結果等。研究報告需有承擔臨床前研究的單位公章。已開(kāi)展體細胞臨床研究并取得研究結果的，可一并提供已完成的臨床研究報告或論文。臨床研究報告需有研究單位公章。

10.研究方案應當按要求提供內容。相關(guān)的研究設計可以參考國家藥品監督管理局藥品審評中心發(fā)布的相關(guān)臨床試驗指導原則，如《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》、《罕見(jiàn)疾病藥物臨床研究統計學(xué)指導原則（試行）》、《藥物臨床試驗隨機分配指導原則（試行）》等。

11.臨床研究風(fēng)險預判和處理措施應當結合具體的臨床研究方案對研究的風(fēng)險進(jìn)行分析，制定相關(guān)方案和實(shí)施細則，包括出現風(fēng)險的處理、購買(mǎi)保險等。

12.臨床研究進(jìn)度計劃一般需以周為單位記錄關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，例如方案完成時(shí)間，制劑制備完成時(shí)間，第一次給藥時(shí)間，最后一次給藥時(shí)間，報告完成時(shí)間等。

13.機構在提供學(xué)術(shù)委員會(huì )和機構倫理（審查）委員會(huì )審查意見(jiàn)時(shí)，相關(guān)材料應當能體現審核的過(guò)程，以闡明相關(guān)程序、參會(huì )人員和專(zhuān)家組成符合相關(guān)要求，如提供會(huì )議簽到表、有專(zhuān)家簽名的審查意見(jiàn)和記錄，會(huì )議簽到表應當包含專(zhuān)家姓名、工作單位、職稱(chēng)職務(wù)、專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域等信息。

14.利益沖突披露應當說(shuō)明主要研究者、研究機構和制劑或資金提供方是否與研究開(kāi)展存在利益沖突，以及對利益沖突的處理措施。

五、體細胞臨床研究過(guò)程管理要求開(kāi)展體細胞臨床研究須遵循GCP的基本原則和相關(guān)要求，不得向受試者收取或變相收取體細胞臨床研究相關(guān)費用。嚴格按照納入排除標準招募受試者，客觀(guān)準確全面介紹臨床研究存在的風(fēng)險和獲益。

（一）責任主體開(kāi)展體細胞臨床研究的醫療機構是體細胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的責任主體，對體細胞臨床研究負全面責任。醫療機構及其主要責任人，應當切實(shí)履行主體責任，負責機構內體細胞臨床研究的日常監督管理，對體細胞制劑制備和臨床研究全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量管理和風(fēng)險管控。

1.體細胞制劑質(zhì)量管理

（1）研究用體細胞制劑由醫療機構制備醫療機構應當按照GMP的要求建立完整的體細胞制劑制備質(zhì)量管理體系，配備相應的設施設備和人員，確保研究用的體細胞制劑符合質(zhì)量標準。

（2）研究用體細胞制劑由合作機構制備醫療機構應當在開(kāi)展臨床研究前對合作機構進(jìn)行現場(chǎng)評估，確保合作機構的體細胞制備質(zhì)量管理體系符合GMP的要求。并建立相應的機制，監督制備機構按照GMP要求制備符合質(zhì)量標準的研究用體細胞制劑。同時(shí)，醫療機構需建立機構內研究用體細胞制劑統一管理制度。

2.臨床研究質(zhì)量管理醫療機構應當遵循GCP的原則，建立臨床研究質(zhì)量管理制度，監督研究團隊嚴格按照研究方案開(kāi)展研究和隨訪(fǎng)、記錄和分析研究數據，如實(shí)報告研究結果，貫徹科研誠信要求。同時(shí)，監督研究團隊按照研究風(fēng)險防范預案，及時(shí)做好臨床研究不良事件和不良反應的記錄和處理。醫療機構可以設立獨立的數據監察委員會(huì )，定期對臨床研究的進(jìn)展、安全性數據和重要的有效性終點(diǎn)進(jìn)行評估，并向機構和研究者建議是否繼續、調整或者停止研究。醫療機構應當按照機構內外審制度的要求，在臨床研究過(guò)程中適時(shí)開(kāi)展體細胞臨床研究質(zhì)量和管理的審計，不斷提高體細胞臨床研究質(zhì)量和管理水平。

（二）研究報告醫療機構應當參照《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》中有關(guān)研究報告制度的要求，及時(shí)上報臨床研究中發(fā)生的嚴重不良事件和不良反應、研究進(jìn)度和研究結果。

（三）技術(shù)核查為了推動(dòng)體細胞臨床研究的規范開(kāi)展，國家和省級衛生行政管理部門(mén),對在系統提交的體細胞臨床研究機構和研究進(jìn)行抽查、專(zhuān)項檢查或有因檢查，必要時(shí)對提供體細胞制劑的制備機構進(jìn)行延伸檢查。

機構須對技術(shù)核查中發(fā)現的問(wèn)題進(jìn)行及時(shí)、認真整改，并形成整改報告于檢查后3個(gè)月內報送檢查部門(mén)。

六、體細胞臨床研究的利益沖突管理

體細胞臨床研究中的利益沖突可能存在于研究機構、研究者和體細胞制劑提供方之間。而利益沖突有可能影響到體細胞臨床研究的立項、研究設計和實(shí)施、數據分析、結果發(fā)表和利用等方面，從而可能對立項、受試者的權益和安全性、以及研究的科學(xué)性和可靠性產(chǎn)生不當影響。因此，體細胞臨床研究機構應當重視體細胞臨床研究利益沖突的管理，建立相應的機制和制度，避免或減輕臨床研究受到利益沖突的影響。

（一）建立利益沖突審查機制體細胞臨床研究機構應當建立臨床研究的利益沖突審查機制，對體細胞臨床研究主要研究人員、以及細胞和資金提供方等利益相關(guān)方開(kāi)展利益沖突審查。利益沖突的識別主要通過(guò)分析研究的相關(guān)參與方是否存在因為其參與可能引起研究工作的偏倚，或引發(fā)對研究的客觀(guān)公正性的懷疑。利益沖突可能與經(jīng)濟利益有關(guān)，也可能是非經(jīng)濟的收益。

1.研究者的利益沖突研究者的利益沖突主要表現為體細胞臨床研究的負責人、主要研究人員、可以影響研究設計實(shí)施的研究人員等，由于存在與研究相關(guān)的個(gè)人利益，可能導致其在研究設計、實(shí)施、數據分析和結果發(fā)表等環(huán)節做出不科學(xué)、不客觀(guān)的判斷與決策，從而與受試者安全性和研究可靠性產(chǎn)生沖突，例如為加快研究進(jìn)度，采用違背科學(xué)的研究設計或者采用突出細胞有效和安全性的知情同意書(shū)，或在臨床研究中采取違背研究方案的措施控制研究的進(jìn)展；為降低研究失敗的可能性，影響不良事件和研究結果的報告等。研究者的利益沖突多數與經(jīng)濟利益有關(guān)，如研究者持有細胞技術(shù)的專(zhuān)利或制劑提供機構的股份、股票，或在細胞制劑公司擔任董事、顧問(wèn)、領(lǐng)取報酬，或獲得過(guò)其較大的研究資助等。研究者的利益有時(shí)還可能間接存在于其直系親屬包括配偶、子女、父母和兄弟姐妹等，這種情況也應當納入研究者的利益沖突管理。

2.研究機構的利益沖突研究機構的利益沖突是指研究機構的利益或是代表該研究機構行使權利的核心管理層人員的利益可能影響臨床研究的實(shí)施、審查或監督中的專(zhuān)業(yè)判斷。研究機構的利益沖突有可能是經(jīng)濟的，如研究機構擁有研究產(chǎn)品的知識產(chǎn)權和相關(guān)利益、研究機構持有細胞制劑公司股權等。研究機構的利益沖突的表現形式也有可能為非經(jīng)濟的，如研究機構在不具備或滿(mǎn)足研究的條件下，為了獲得或提升在相關(guān)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)地位，鼓勵開(kāi)展相關(guān)研究等。此外，對臨床研究可以產(chǎn)生重大影響的研究機構核心管理層人員如果存在利益沖突，應當納入研究機構的利益沖突管理。

3.細胞和資金提供方的利益沖突在體細胞臨床研究中，細胞和資金提供方不可避免地或多或少地參與到臨床研究的設計和實(shí)施中，如細胞制備、細胞的使用方案和臨床研究監查員的聘請等。為獲得有利的研究數據，細胞和資金提供方有可能通過(guò)參與臨床研究設計、采用經(jīng)濟或變相的經(jīng)濟手段，來(lái)影響研究者或研究機構的獨立性，從而可能使研究產(chǎn)生偏倚，導致利益沖突。

（二）合理管理利益沖突研究機構應當加強臨床研究利益沖突的審查，采取必要措施如回避和信息披露等，最大限度減少利益沖突對臨床研究決策和實(shí)施的客觀(guān)公正性產(chǎn)生不當影響。

1.回避制度體細胞臨床研究機構應當建立臨床研究立項審核和研究回避制度。醫療機構在進(jìn)行立項審核時(shí)，與臨床研究存在利益沖突的人員或機構的人員應當回避，必要時(shí)可以聘請院外專(zhuān)家進(jìn)行獨立審核。存在利益沖突的人員和機構，不得對審核人員的決策產(chǎn)生不當影響。與臨床研究存在除必要的研究經(jīng)費外的重大經(jīng)濟利益時(shí)，如有在提供體細胞制劑的制備機構持股、領(lǐng)取報酬或享有其他權益等情形，相關(guān)利益沖突人員原則上不得作為臨床研究的負責人或主要研究人員。如果無(wú)法回避，應當同時(shí)配備與研究無(wú)利益沖突的研究人員共同實(shí)施研究，并聘請獨立的臨床研究監查員。

2.信息披露

體細胞臨床研究在申報、結題報告和論文發(fā)表時(shí)，研究人員應當進(jìn)行利益沖突披露，以便審核人員、管理部門(mén)和同行對研究的科學(xué)性和可靠性做出判斷。

附件1體細胞臨床研究機構有關(guān)材料

一、醫療機構執業(yè)許可證書(shū)復印件。

二、醫療機構等級和藥物臨床試驗機構備案說(shuō)明材料。

三、機構體細胞臨床研究組織管理體系（框架圖）和各部門(mén)職責。

四、機構體細胞臨床研究管理主要負責人、質(zhì)量受權人資質(zhì)，以及相關(guān)人員接受培訓情況。

五、機構學(xué)術(shù)委員會(huì )和倫理（審查）委員會(huì )組成及其工作制度和標準操作規范。

六、體細胞制劑院內管理和質(zhì)量受權人制度。

七、體細胞臨床研究質(zhì)量管理及風(fēng)險控制程序和相關(guān)文件（含質(zhì)量管理手冊、臨床研究工作程序和標準操作規范等）。

八、體細胞臨床研究審計體系，內審、外審制度，內審人員資質(zhì)。

九、防范體細胞臨床研究風(fēng)險的管理機制和處理不良反應、不良事件的措施。

十、醫療機構承擔國家和省級細胞相關(guān)研究重大課題，以及全國重點(diǎn)實(shí)驗室、國家臨床醫學(xué)研究中心，或相關(guān)領(lǐng)域的國家醫學(xué)中心、轉化醫學(xué)國家重大科技基礎設施建設單位的說(shuō)明材料，或曾牽頭承擔國際多中心體細胞藥物臨床試驗、牽頭開(kāi)展細胞藥物臨床試驗并獲得對應藥品注冊證書(shū)的說(shuō)明材料。

附件2體細胞臨床研究有關(guān)材料

一、立項說(shuō)明和申報材料誠信承諾書(shū)。

二、概述（包括研究簡(jiǎn)介、研究用細胞的技術(shù)路線(xiàn)介紹）。

三、臨床研究經(jīng)費情況。

四、研究人員的名單和簡(jiǎn)歷（包括臨床研究單位和制劑研制單位），體細胞臨床研究質(zhì)量管理手冊。

五、供者篩選標準和供者知情同意書(shū)樣稿。

六、體細胞制備過(guò)程中主要原輔料標準。

七、體細胞制劑及相關(guān)載體的制備工藝，質(zhì)量控制標準和制定依據，以及工藝穩定性數據等。

八、體細胞及相關(guān)載體制備的完整記錄和體細胞制劑質(zhì)量檢驗報告。

九、體細胞制劑的標簽、儲存、運輸和使用追溯方案。

十、不合格和剩余體細胞制劑的處理措施。

十一、臨床前研究報告，包括細胞水平和動(dòng)物實(shí)驗的安全性和有效性評價(jià)。

十二、臨床研究方案，應當包括以下內容：

1.研究題目；

2.研究目的；

3.立題依據；

4.預期效果；

5.研究設計；

6.受試者納入、排除標準和分配入組方法；

7.所需的病例數；

8.體細胞制劑的使用方式、劑量、時(shí)間及療程，如需通過(guò)特殊手術(shù)導入治療制劑，應當提供詳細操作流程；

9.中止和終止臨床研究的標準；

10.療效評定標準；

11.不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施；

12.病例報告表樣稿；

13.研究結果的統計分析；

14.隨訪(fǎng)的計劃及實(shí)施辦法。

十三、臨床研究風(fēng)險預判和處理措施，包括風(fēng)險評估報告、控制方案及實(shí)施細則等。十四、臨床研究進(jìn)度計劃。

十五、資料記錄與保存措施。

十六、受試者知情同意書(shū)樣稿。

十七、研究者手冊。

十八、知識產(chǎn)權相關(guān)文件。

十九、利益沖突披露。

二十、研究機構法定代表人同意研究實(shí)施的承諾函。

原文鏈接:http://www.nhc.gov.cn/qjjys/s7938/202305/7da5d0968ee94085b034eab2bb1cfa58.shtml

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