描述：間充質(zhì)干細胞（MSC）療效差異顯著(zhù)，根源在于間充質(zhì)干細胞的劑量與給藥途徑的異質(zhì)性?！禖ell Transplantation》系統綜述納入29項臨床試驗，揭示靜脈給藥受肺部首過(guò)效應制約，鞘內及鼻內途徑增強中樞靶向，肌內注射利于局部持久駐留。本文系統解析MSC給藥策略?xún)?yōu)化路徑，附常見(jiàn)問(wèn)題解答。

間充質(zhì)干細胞療法劑量與給藥途徑優(yōu)化：系統綜述揭示靜脈、鞘內、肌內及鼻內給藥的關(guān)鍵差異（2026）

基于間充質(zhì)干細胞（MSC）的療法已在炎癥性疾病、退行性疾病和神經(jīng)系統疾病中展現出廣泛的治療潛力；然而，間充質(zhì)干細胞臨床療效仍存在顯著(zhù)差異，這主要是由于細胞來(lái)源、給藥策略、間充質(zhì)干細胞給藥途徑、治療時(shí)機以及患者個(gè)體因素等方面的異質(zhì)性所致。MSC劑量?jì)?yōu)化作為提升療效的核心環(huán)節，亟需系統性的循證評估。

在此背景下，2026年6月12日，《Cell Transplantation》發(fā)表了一篇系統綜述，旨在評估MSC劑量?jì)?yōu)化和間充質(zhì)干細胞給藥途徑如何影響臨床療效和安全性，以及特定給藥途徑是否需要定制給藥策略^[1]。

研究結果表明：干細胞靜脈注射雖為全身性治療主流，但受制于顯著(zhù)的肺部首過(guò)效應；鞘內注射干細胞及鼻內途徑可增強中樞神經(jīng)系統靶向性；肌內注射則利于局部持續駐留與旁分泌效應。盡管MSC療法總體安全性良好，但療效波動(dòng)顯著(zhù)，凸顯了建立統一劑量分層、途徑優(yōu)選與生產(chǎn)質(zhì)控框架的緊迫性。

一、研究方法：PRISMA框架下的系統文獻篩選

系統性文獻檢索與初步篩選：研究嚴格遵循PRISMA指南，在PubMed、Scopus等四大數據庫中檢索2015至2025年間發(fā)表的英文原創(chuàng )研究。檢索策略兼顧術(shù)語(yǔ)差異（同時(shí)使用“間充質(zhì)干細胞”和“間充質(zhì)基質(zhì)細胞”），并通過(guò)布爾運算符組合關(guān)鍵詞。納入標準明確限定為人體臨床試驗，要求樣本量和結局指標清晰，且干預途徑限定為肌內、鼻內、鞘內或靜脈注射。此階段通過(guò)設定明確的時(shí)間范圍、語(yǔ)言、數據庫和PICO要素，確保了檢索的全面性與可重復性。

多輪文獻過(guò)濾與敘述性綜合分析：在獲得34,694條初始記錄后，依次排除非英文文獻、重復記錄，并依據標題和摘要篩除不符合納入標準的研究（如非臨床試驗或干預途徑不符）。對剩余350篇全文進(jìn)行嚴格評估，排除臨床前研究、非人體試驗或數據缺失的文獻。最終納入29項研究。由于納入研究在設計、給藥方案和結局指標上存在顯著(zhù)異質(zhì)性，方法上放棄定量薈萃分析和標準化偏倚風(fēng)險評估，轉而采用敘述性綜合分析，并按給藥途徑對研究進(jìn)行分組，以描述性方式比較不同策略下的療效與安全性模式（如圖1所示）。

結構化數據提取與綜合呈現：兩位審稿人獨立使用標準化表格提取研究特征（如作者、設計、人群、細胞來(lái)源、劑量、頻率等）和結局指標，分歧通過(guò)討論達成共識。提取的數據采用結構化敘述性方法進(jìn)行綜合，通過(guò)描述性比較分析探索不同給藥策略的模式。對于缺失或報告不明確的數據，嚴格依據原文可用信息，不作額外假設。此階段的最終目標是為優(yōu)化干細胞療法的劑量和給藥途徑提供安全性及有效性方面的綜合證據概述，同時(shí)明確承認異質(zhì)性帶來(lái)的方法學(xué)局限。

結果

研究特征和選擇：在檢索到的34,694篇文獻中，有29篇符合我們的納入標準。研究根據方法部分所述的預設排除標準被排除。根據給藥途徑，納入的研究被分為靜脈注射（n=13）、鞘內注射（n=10）、肌肉注射（n=4）、鼻內給藥（n=1）和多途徑給藥（n=1）。報道的間充質(zhì)干細胞（MSC）劑量范圍從2×10?個(gè)細胞/kg體重到超過(guò)1×10?個(gè)細胞的固定劑量。

納入研究的描述：納入的臨床試驗涵蓋了廣泛的適應癥，包括神經(jīng)系統疾病、心血管疾病、皮膚病、自身免疫性疾病和血管并發(fā)癥，反映了間充質(zhì)干細胞（MSCs）廣泛的治療應用前景。這些研究在細胞來(lái)源、劑量、給藥途徑和治療時(shí)間方面存在顯著(zhù)的異質(zhì)性，詳見(jiàn)表1。這種多樣性凸顯了當前臨床實(shí)踐中基于MSCs的療法缺乏標準化的給藥方案。

納入的研究中，大多數臨床試驗顯示出良好的安全性，嚴重不良事件的報告極少。與全身靜脈給藥相比，采用局部（肌內注射）或中樞神經(jīng)系統靶向（鞘內注射）給藥途徑的研究中，臨床改善更為常見(jiàn)。然而，治療效果的程度和一致性因疾病適應癥、給藥策略和研究設計而異。

此外，大多數研究并未報告間充質(zhì)干細胞（MSC）給藥后的存活率、植入率或持久性等定量數據，這嚴重限制了對治療機制的解讀。這種異質(zhì)性，加上報告標準的不一致，限制了不同研究之間的直接比較，并凸顯了在基于MSC的治療中建立更標準化的臨床和報告框架的必要性。

二、MSC給藥策略：劑量、時(shí)機與頻率的異質(zhì)性

如表1所示，間充質(zhì)干細胞（MSCs）療法的劑量因臨床適應癥的不同而存在顯著(zhù)差異。這種差異反映了疾病病理、給藥途徑、治療目標和試驗設計等方面的不同。這種異質(zhì)性凸顯了在細胞療法中確定最佳劑量策略的持續挑戰，并強調了根據疾病背景和患者特征定制治療方案的重要性。

01、給藥劑量與單位選擇（固定劑量vs體重調整劑量）

劑量形式因給藥途徑和疾病而異，差異顯著(zhù)：

• 靜脈注射：范圍最廣，既有按體重調整的方案（如每公斤2×10?個(gè)細胞），也有固定總劑量方案（如單次2×10?個(gè)細胞，甚至高達每次4× 10?個(gè)細胞）。

• 鞘內注射：多采用體重調整（每公斤1×10?~1×10?個(gè)細胞），但也存在固定劑量（如肌萎縮側索硬化癥每次3000萬(wàn)個(gè)細胞）。

• 肌肉注射：臨床數據有限，絕大多數采用固定劑量（范圍300萬(wàn)~6000萬(wàn)個(gè)細胞），僅有一項試驗使用了體重調整劑量。

• 策略權衡：體重調整劑量能提高全身給藥的精準度，但增加后勤復雜性；固定劑量操作簡(jiǎn)便、便于生產(chǎn)，更適用于局部或鞘內給藥，但可能無(wú)法完全解釋患者個(gè)體差異。

02、治療時(shí)機與給藥間隔（動(dòng)態(tài)匹配疾病進(jìn)程）

治療時(shí)間窗和頻率高度依賴(lài)于疾病性質(zhì)：

• 治療時(shí)機：差異極大，從損傷后12天（脊髓損傷）到確診后6.4±6.41年（糖尿病周?chē)窠?jīng)病變）不等，部分研究甚至未完整報告。時(shí)機選擇顯著(zhù)影響療效，因為宿主炎癥狀態(tài)和組織重塑能力隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化。
• 給藥間隔：根據疾病慢性程度調整。短間隔（如每周輸注）用于需要持續免疫調節的炎癥和皮膚??；長(cháng)間隔（如肌萎縮側索硬化癥每?jì)蓚€(gè)月一次鞘內注射）適用于神經(jīng)退行性疾??；極長(cháng)期治療（持續數月至數年）則針對隱性營(yíng)養不良性大皰性表皮松解癥等慢性病，以維持臨床療效。

03、單次vs重復給藥（基于風(fēng)險與病程）

單次給藥：主要應用于急性疾病或早期安全性試驗，以風(fēng)險控制為首要考量（例如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎單次靜脈注射2×10?個(gè)細胞，視網(wǎng)膜色素變性單次1×10?個(gè)細胞）。

重復給藥：用于慢性或進(jìn)展性疾病，旨在通過(guò)多次輸注維持長(cháng)期療效。

04、現實(shí)困境與核心共識

目前，針對不同適應癥的最佳劑量或方案尚未達成共識。除劑量與時(shí)機外，細胞來(lái)源、生產(chǎn)工藝及效力特征的異質(zhì)性亦嚴重阻礙跨研究比較。明確亟需開(kāi)展基于機制的劑量探索性試驗，并建立標準化報告框架，以合理優(yōu)化MSC療法。

三、四大給藥途徑的靶向差異與臨床適配

已報道多種間充質(zhì)干細胞（MSC）給藥途徑，其中靜脈注射、肌肉注射、鞘內注射和鼻內給藥是最常研究的途徑。這些途徑在侵入性、解剖靶向性、生物分布和主要作用機制方面存在顯著(zhù)差異。因此，給藥途徑的選擇是決定治療效果的關(guān)鍵生物學(xué)因素，而不僅僅是技術(shù)方面的考慮。

01、靜脈注射：全身免疫調節，而非局部歸巢

靜脈給藥是臨床試驗中最常用的給藥途徑，尤其適用于全身性炎癥和血管疾病。臨床研究已報道其對COVID-19、缺血性卒中、隱性營(yíng)養不良型大皰性表皮松解癥、特應性皮炎、糖尿病足潰瘍和外周動(dòng)脈疾病具有治療效果。其核心作用機制并非直接歸巢至遠端受損組織，而是依賴(lài)于全身免疫調節。

這是因為靜脈輸注的MSC會(huì )發(fā)生顯著(zhù)的“肺部首過(guò)效應”，大量滯留在肺中，限制了其直接到達遠端器官的能力，臨床獲益主要源于對全身免疫失調的系統性調節。

02、肌內注射：局部持久駐留與旁分泌修復

靶向局部缺血或神經(jīng)病變區域（如血栓閉塞性脈管炎、嚴重肢體缺血、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變）。該途徑旨在實(shí)現局部或區域性療效。實(shí)驗證據表明，肌內注射的MSC可在局部持續存活數月，并通過(guò)保持功能活性、分泌治療因子（旁分泌介導）來(lái)直接增強受累組織的修復，而非依賴(lài)細胞遠距離遷移。

03、鞘內注射：繞過(guò)血腦屏障，直接靶向中樞神經(jīng)系統

鞘內給藥主要用于累及中樞神經(jīng)系統的疾病，包括脊髓損傷、腦癱、多發(fā)性硬化、和肌萎縮側索硬化（ALS）。如圖2所示，通過(guò)將細胞直接遞送至腦脊液中，該方式增加了與神經(jīng)和膠質(zhì)細胞組分相互作用的可能性，并避免了血腦屏障所帶來(lái)的限制。然而，鞘內注射需要進(jìn)行腰椎穿刺，且伴有操作風(fēng)險，這可能限制其更廣泛的適用性。

04、鼻內給藥：非侵入性繞過(guò)血腦屏障（臨床證據有限）

與其它遞送途徑相比，鼻內給藥仍相對較新，尚未在臨床實(shí)踐中廣泛采用。主要探索用于中樞神經(jīng)系統疾?。ㄓ绕涫菄a(chǎn)期動(dòng)脈缺血性卒中）及阿爾茨海默?。ǘ嗵幱谂R床前階段）。其獨特優(yōu)勢在于通過(guò)嗅覺(jué)和三叉神經(jīng)通路進(jìn)入中樞神經(jīng)系統（如圖3所示），以非侵入性方式部分繞過(guò)血腦屏障，減少全身暴露。但目前受限于個(gè)體解剖差異、黏膜完整性影響轉運效率，且缺乏標準化方案和長(cháng)期療效證據。

05、總結性匹配策略：給藥途徑的選擇必須與疾病的病理生理學(xué)和預期機制對齊——全身性疾病優(yōu)先選擇靜脈注射以發(fā)揮免疫調節作用；局部組織缺損或缺血優(yōu)先選擇肌內注射以發(fā)揮局部旁分泌效應；中樞神經(jīng)系統靶點(diǎn)則考慮鞘內注射（直接侵襲性繞障）或鼻內給藥（非侵襲性繞障，但尚不成熟）。最終，策略性匹配旨在提高靶組織生物利用度、優(yōu)化細胞存活分布，從而提升臨床療效。

四、劑量-途徑相互作用：療效取決于綜合匹配而非絕對數量

基于間充質(zhì)干細胞（MSC）的療法已在多種疾病領(lǐng)域展現出治療潛力；然而，由于給藥策略和給藥途徑的異質(zhì)性，其臨床轉化仍受到限制。

01、核心生物學(xué)原則：有效組織暴露量由“劑量+解剖部位”共同決定，而非絕對數量

劑量與給藥途徑并非孤立變量，二者共同決定靶組織的有效暴露水平。研究明確指出，過(guò)度增加總細胞數量無(wú)法補償次優(yōu)的生物分布，甚至可能引入安全風(fēng)險（如肝損傷模型中高劑量經(jīng)腸系膜上靜脈注射導致門(mén)靜脈栓塞和死亡）。因此，治療反應不取決于名義劑量，而取決于“劑量大小”與“途徑特異性生物分布”之間的相互作用。

02、臨床前證據：局部/靶向途徑能以更低劑量實(shí)現更優(yōu)療效，且存在“劑量-途徑-時(shí)機”協(xié)同效應

不同疾病模型的一致證據表明，局部給藥可顯著(zhù)提高靶點(diǎn)生物利用度：

中樞神經(jīng)系統（脊髓損傷）：鞘內注射（10×10?個(gè)細胞/kg）比更高劑量的靜脈注射（20×10?個(gè)細胞/kg）更能改善功能恢復和抑制炎癥。薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)，高劑量（≥1×10?個(gè)細胞）+ 局部遞送+亞急性期三者協(xié)同，持續優(yōu)于低劑量全身輸注。

肝臟損傷：經(jīng)腸系膜上靜脈高劑量可增強肝臟定位，但引發(fā)毒性；而較低劑量（2.5×10?個(gè)細胞）有效且安全，提示存在由血管途徑?jīng)Q定的治療窗口。此外，下腔靜脈輸注主要導致肺滯留，而腸系膜上靜脈或肝內遞送可繞過(guò)肺部，增強肝特異性分布。

03、臨床轉化證據（心血管疾?。喊邢蛲緩降男募“邢蛐蕛?yōu)于高劑量全身給藥

急性心肌梗死的臨床觀(guān)察顯示：

• 冠狀動(dòng)脈內注射固定劑量（5000萬(wàn)個(gè)細胞）對左心室射血分數的改善，比按體重調整劑量（2×10?個(gè)細胞/kg）的靜脈給藥更一致，且患者早期（前6個(gè)月）功能改善更顯著(zhù)。
• 盡管靜脈組總輸注細胞數更高，但功能恢復較差，尤其是在廣泛心肌損傷病例中。這直接證明：療效不僅取決于標稱(chēng)劑量，更取決于途徑依賴(lài)的靶向效率（冠狀動(dòng)脈內給藥心肌滯留率更高）。

04、綜合框架與轉化啟示

治療效果取決于劑量、遞送途徑與疾病背景的綜合關(guān)系。局部或靶向遞送所需劑量考量與全身給藥截然不同。未來(lái)優(yōu)化必須：

• 1) 采用基于機制的劑量探索策略，結合途徑特異性生物分布模式；
• 2) 將劑量、途徑及時(shí)機作為相互依賴(lài)的變量系統整合；
• 3) 重點(diǎn)彌補標準化策略、報告一致性及MSC體內行為數據缺乏等關(guān)鍵轉化缺口。

核心結論：?jiǎn)渭冊黾蛹毎麛盗繜o(wú)法保證療效提升，唯有在特定疾病背景下，將劑量策略與最優(yōu)解剖遞送途徑相匹配，方能提高靶組織生物利用度、降低安全風(fēng)險，最終提升療效與可重復性。

五、生產(chǎn)與成本考量：劑量范圍策略?xún)?yōu)于個(gè)體化精確劑量

01、生產(chǎn)可行性層面：劑量范圍策略?xún)?yōu)于個(gè)體化精確劑量

從生產(chǎn)角度看，采用基于劑量范圍的方案（如預設定低、中、高劑量）遠比為每位患者定制精確劑量更為高效。這是因為細胞產(chǎn)品以批次為單位生產(chǎn)，批次化生產(chǎn)流程決定了其更適合產(chǎn)出固定規格的標準化產(chǎn)品，而非個(gè)體化的精準細胞數。因此，劑量范圍策略在操作上更具可行性和規模效應。

02、成本現實(shí)層面：高昂的生產(chǎn)成本與細胞浪費問(wèn)題

細胞療法的成本“嵌入”在每個(gè)生產(chǎn)的細胞中，單個(gè)批次的成本可高達23,000至190,000歐元，而每個(gè)批次僅能產(chǎn)出1至88劑。在此背景下，采用嚴格的基于體重的精確劑量會(huì )導致部分細胞被使用、剩余細胞被丟棄，這不僅造成生物材料的浪費，更直接損失了生產(chǎn)、質(zhì)量控制及設施相關(guān)的沉沒(méi)成本。這種浪費在經(jīng)濟上難以承受，進(jìn)一步推高了每次給藥的實(shí)際治療成本。

03、務(wù)實(shí)折中層面：以劑量范圍策略提升生產(chǎn)效率、降低成本

為平衡生物學(xué)精準需求與經(jīng)濟現實(shí)，采用劑量范圍而非固定個(gè)體化劑量，是一種務(wù)實(shí)的策略。它能夠充分利用已制備的整個(gè)批次，避免因劑量微調而導致的細胞廢棄，從而既提高了整體生產(chǎn)效率，又顯著(zhù)降低了每次治療的總成本。這一策略承認了生產(chǎn)端的限制，并試圖在“臨床精準度”與“經(jīng)濟可行性”之間尋求現實(shí)可行的平衡點(diǎn)。

六、結論

MSC療法持續展現良好安全性及跨適應癥治療潛力，然其臨床療效仍不穩定，根源在于給藥策略、途徑、時(shí)機及產(chǎn)品相關(guān)變量的顯著(zhù)異質(zhì)性。本綜述強調，劑量與給藥途徑并非獨立參數，而是相互依存的決定因素，共同塑造生物分布、靶組織暴露與治療結局。

盡管臨床信號令人鼓舞，但缺乏標準化的劑量?jì)?yōu)化、途徑選擇與結果報告框架，仍是實(shí)現可重復性與臨床轉化的主要障礙。同時(shí)，MSC持久性、植入及體內行為數據的匱乏，繼續限制機制理解與跨研究比較。

綜上，亟需在臨床設計、給藥策略與報告標準層面加強協(xié)調，以更可靠地評估MSC療法在臨床環(huán)境中的價(jià)值，推動(dòng)其從實(shí)驗性治療向標準化治療方案的穩健轉化。

七、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料：

[1]：Sartika CR, Haifa R, Chouw A, Hasibuan AA, Kalasuba K, Urbaningrum LM. Optimizing dose and delivery route in mesenchymal stromal cells (MSCs)-based therapy: A systematic review of their implications for clinical efficacy. Cell Transplantation. 2026;35. doi:10.1177/09636897261457229

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