描述：《Frontiers in Aging Neuroscience》系統綜述：鼻內干細胞給藥（間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞、外泌體）治療腦卒中、腦癱、帕金森病、阿爾茨海默病等，19項臨床試驗匯總。安全性良好，但存在嚴重偏倚風(fēng)險和發(fā)表偏倚，療效尚無(wú)法證實(shí)。附臨床進(jìn)展與患者常見(jiàn)問(wèn)題解答。

引言：繞過(guò)血腦屏障——鼻內給藥的獨特優(yōu)勢

干細胞療法為神經(jīng)系統疾病、神經(jīng)炎癥性疾病及神經(jīng)退行性疾病提供了新的治療方向。這些疾病造成了沉重的全球健康負擔，是導致長(cháng)期殘疾與死亡的主要病因。中樞神經(jīng)系統疾病治療的核心障礙之一，在于血腦屏障（BBB）?的存在。該屏障是一種高度選擇性的半透膜，允許必需物質(zhì)通過(guò)以保護大腦免受毒素和病原體侵害，但同時(shí)顯著(zhù)阻礙了全身給藥途徑下藥物進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，成為中樞神經(jīng)系統藥物遞送的關(guān)鍵瓶頸。

傳統干細胞給藥途徑，如靜脈輸注和腦內注射，面臨歸巢效率低下、侵入性較強及無(wú)法繞開(kāi)血腦屏障等共性局限。鼻內給藥作為一種非侵入性方法，可將包括干細胞在內的治療藥物直接遞送至中樞神經(jīng)系統，因而受到廣泛關(guān)注。鼻腔與大腦之間通過(guò)嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)分支形成獨特的解剖連接，為無(wú)需手術(shù)的靶向細胞遞送提供了天然通道，具備較高的臨床轉化價(jià)值。

早期人體研究已探索鼻內干細胞移植的可行性，涉及的細胞類(lèi)型包括間充質(zhì)干細胞（骨髓、臍帶、人乳等來(lái)源）、同種異體神經(jīng)干細胞、誘導多能干細胞，以及間充質(zhì)干細胞來(lái)源的外泌體。然而，現有研究雖對鼻內干細胞療法進(jìn)行了多層面探討，仍缺乏對人體臨床試驗的系統性綜合分析，以嚴格評估其安全性、可行性與療效。

鼻內給藥干細胞治療神經(jīng)系統疾病的系統綜述：安全性可行但療效需進(jìn)一步驗證

在此背景下，《Frontiers in Aging Neuroscience》近日發(fā)表了一篇題為“鼻內給藥干細胞及其衍生物治療神經(jīng)系統和呼吸系統疾?。喝梭w臨床試驗的系統評價(jià)”的研究綜述^[1]。本系統評價(jià)旨在評估鼻內給藥干細胞及其衍生物（間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞、分泌組及細胞外囊泡）治療神經(jīng)系統與呼吸系統疾病的安全性、可行性、耐受性與療效。

核心結論：鼻內給藥干細胞（尤其是間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞）在人體中安全可行，可能改善中樞神經(jīng)系統疾病的治療效果。但現有文獻存在嚴重的偏倚風(fēng)險、樣本量過(guò)小以及普遍的發(fā)表偏倚。在考慮臨床轉化之前，亟需開(kāi)展樣本量充足、四盲、安慰劑對照的隨機試驗。

方法

檢索策略與納入范圍：系統檢索PubMed、Google Scholar、Web of Science、Scopus及ClinicalTrials.gov數據庫，時(shí)間跨度自2011年1月至2025年12月。

納入研究概況：共納入19項研究，其中7篇為已發(fā)表文章，12篇僅來(lái)自注冊登記或灰色文獻。采用兩種互補的Cochrane工具評估偏倚風(fēng)險：RoB 2工具用于全部19項研究，ROBINS-I工具用于6項非隨機對照試驗（圖1）。

分析維度與異質(zhì)性處理：從五個(gè)臨床維度系統描述異質(zhì)性來(lái)源，以30%的僅注冊登記文獻為閾值評估結構性發(fā)表偏倚。選用隨機效應模型進(jìn)行匯總分析，并計劃開(kāi)展治療劑量與不良事件的亞組分析。根據結局類(lèi)型，分別采用標準化均數差、均值差、風(fēng)險比和比值比提取效應量。

結果

一、納入研究的基本特征

多數納入試驗為早期I期、I期及I/II期臨床試驗，樣本量介于9例至5000例之間。研究對象涵蓋兒童與成人，未對性別設限。多數研究聚焦神經(jīng)系統疾病，包括腦卒中、腦性癱瘓、帕金森病、癡呆癥和難治性局灶性癲癇；涉及哮喘等呼吸系統疾病的研究較少。

間充質(zhì)基質(zhì)細胞在所用細胞類(lèi)型中占主導地位；此外，間充質(zhì)來(lái)源的外泌體與營(yíng)養因子也被采用。細胞來(lái)源包括骨髓、臍帶血及組織。Lv等的一項研究使用神經(jīng)干細胞/祖細胞及其外泌體治療腦性癱瘓?？傮w而言，經(jīng)鼻給藥采用重復方案，給藥間隔從數天到數周不等，隨訪(fǎng)期依研究類(lèi)型從1周到24個(gè)月。

干預研究設計方面，單組設計最為常用，其次為平行設計、序貫設計，交叉設計和析因設計使用較少（表1）。干細胞以液體混懸液形式通過(guò)滴鼻、滴劑或噴霧給予，干細胞來(lái)源的外泌體則通過(guò)鼻內滴劑或混懸液噴霧給予?；颊呷⊙雠P或半臥位以促進(jìn)“鼻-腦”轉運。在所有納入研究中，經(jīng)鼻給予干細胞均被報告為安全、可行且耐受性良好。

未報告嚴重不良反應。多項研究報告運動(dòng)和認知功能有所改善。安全性評估通過(guò)監測鼻內給藥后的不良反應完成；隨訪(fǎng)時(shí)間因試驗而異。部分研究采用磁共振成像評估長(cháng)期隨訪(fǎng)中感染及腦腫瘤發(fā)生情況。然而，各研究結局指標差異較大，且大多數缺乏關(guān)于療效的明確結論。

二、作用機制

繞過(guò)血腦屏障，實(shí)現鼻腦通路遞送

鼻內干細胞移植的核心優(yōu)勢在于它是一種創(chuàng )新的經(jīng)鼻入腦遞送系統（圖2）。通過(guò)三叉神經(jīng)和嗅覺(jué)通路的分支，該技術(shù)能夠繞過(guò)血腦屏障（BBB），將間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其衍生物（如外泌體）直接、快速地輸送至中樞神經(jīng)系統（CNS）。這一路徑不僅規避了全身給藥的障礙，還使得外泌體等小尺寸載體（40-200nm）能在30分鐘內抵達大腦深部區域，為后續治療作用提供了物理基礎。

干細胞的治療并非依賴(lài)細胞替代，而是通過(guò)后續的旁分泌信號、神經(jīng)保護和免疫調節來(lái)實(shí)現。

通過(guò)復雜旁分泌信號，實(shí)現歸巢與微環(huán)境調控

間充質(zhì)干細胞（ MSCs）并非通過(guò)直接分化，而是通過(guò)旁分泌信號發(fā)揮治療作用（圖3）。鼻內給藥后，MSCs到達鼻黏膜，通過(guò)胞吐作用釋放多種生物活性物質(zhì)，包括外泌體、趨化因子、炎癥細胞因子和生長(cháng)因子。

示意圖展示了干細胞如何經(jīng)鼻內途徑穿過(guò)鼻黏膜和嗅上皮。治療藥物通過(guò)神經(jīng)元途徑、細胞旁途徑和跨細胞途徑進(jìn)入大腦，其中嗅神經(jīng)和三叉神經(jīng)途徑是主要途徑，此外還可通過(guò)全身血管和淋巴系統吸收。

這些物質(zhì)的作用可分為三方面：

• 歸巢導航：依賴(lài)歸巢過(guò)程的五個(gè)步驟（滾動(dòng)、激活、黏附、滲出、遷移），趨化因子（如CXCL9、CXCL16）及其受體維持MSCs向損傷部位的定向遷移。
• 細胞間通訊：外泌體攜帶蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和microRNA，穿過(guò)BBB促進(jìn)細胞間信號傳遞，發(fā)揮促血管生成、抗凋亡和組織重塑作用。
• 微環(huán)境調節：MSCs分泌的生長(cháng)因子（VEGF、bFGF、IGF-1等）直接參與組織分化與修復；同時(shí)，降低活性氧（ROS）和炎癥細胞因子濃度，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化，促進(jìn)血管和神經(jīng)元再生。

實(shí)施神經(jīng)保護與免疫調節，平衡修復與抗炎

在旁分泌信號基礎上，MSCs進(jìn)一步通過(guò)神經(jīng)保護和免疫調節兩大通路產(chǎn)生治療效應：

神經(jīng)保護：通過(guò)釋放抗凋亡因子和VEGF等，促進(jìn)神經(jīng)血管重塑、血管生成，并在缺血后恢復腦血流。MSCs來(lái)源的外泌體已在臨床試驗中用于監測其神經(jīng)保護作用。

免疫調節：MSCs通過(guò)抑制T細胞、B細胞和NK細胞的增殖，減少炎癥細胞因子釋放；同時(shí)促進(jìn)調節性T細胞（Tregs）增殖，抑制攻擊性殺傷T細胞。由于MSCs低表達MHC I類(lèi)分子、不表達共刺激分子，因而具有低免疫原性，適合同種異體移植。與神經(jīng)干細胞（NSCs）直接分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞不同，MSC外泌體作為無(wú)細胞載體，通過(guò)遞送生物活性分子參與神經(jīng)炎癥、細胞凋亡、血管生成和免疫調節。

總結：鼻內干細胞移植的核心機制是利用鼻腦通路繞過(guò)血腦屏障，使MSCs及其外泌體通過(guò)旁分泌信號實(shí)現歸巢、微環(huán)境調控與細胞間通訊，進(jìn)而觸發(fā)神經(jīng)保護與免疫調節的協(xié)同效應，最終達到治療中樞神經(jīng)系統疾病的目的。其特點(diǎn)是非細胞替代性、多靶點(diǎn)調節以及較低的免疫排斥風(fēng)險。

三、鼻內干細胞遞送方法

鼻內干細胞遞送方法多種多樣。表2總結了主要方法，包括手動(dòng)滴鼻、鼻貼輔助輸注、遞送小型細胞外囊泡以及先進(jìn)的鼻內裝置，例如霧化器和雙向噴霧器。每種方法在劑量精度、患者依從性、血腦屏障繞過(guò)能力和臨床證據方面都具有明顯的優(yōu)勢和局限性。

四、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)考量

藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢——高生物利用度、快速起效與良好的腦內滯留能力

給藥途徑直接影響所給藥干細胞的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（表3）。鼻內給藥途徑顯著(zhù)優(yōu)化了干細胞的藥代動(dòng)力學(xué)特征。其生物利用度約為全身給藥的10倍，且起效迅速，腦內藥物濃度與到達腦組織的濃度成正比，整體可靠性和效率高于全身注射。由于無(wú)創(chuàng )性，該途徑支持頻繁給藥。

在不同臨床前疾病模型中，干細胞及其衍生物到達大腦的時(shí)間跨度較大（15分鐘至最長(cháng)4個(gè)月），并可分布于大腦和脊髓所有區域。例如在帕金森病模型小鼠中，給藥后7天內干細胞遍布全腦，約20%位于腦干和嗅球。細胞在靶點(diǎn)的存活時(shí)間較長(cháng)（7天至4個(gè)月），體現了鼻內給藥良好的滯留能力。不過(guò)，當前臨床試驗的藥代動(dòng)力學(xué)數據仍有限。

藥效學(xué)證據——從臨床前到臨床試驗的功能改善與劑量效應

臨床前研究顯示，鼻內干細胞給藥可改善認知功能、行為和記憶力，并減少炎癥反應。

在帕金森病患者的臨床試驗中，觀(guān)察到情緒改善、一個(gè)月內白天嗜睡顯著(zhù)減輕以及三個(gè)月內抑郁癥狀緩解。

針對阿爾茨海默病的研究表明，中等劑量外泌體治療能顯著(zhù)改善認知功能，提示該劑量對輕中度患者更安全。

此外，同種異體臍帶來(lái)源外泌體可顯著(zhù)改善肌萎縮側索硬化癥（ALS）及運動(dòng)障礙患者的運動(dòng)功能，初步證據提示重復給藥能帶來(lái)遞增的改善。

藥效學(xué)評估技術(shù)與安全性考量——影像學(xué)追蹤及長(cháng)期耐受性

藥效學(xué)可通過(guò)熒光顯微鏡、磁共振成像（MRI）和單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）等診斷成像技術(shù)進(jìn)行評估，以追蹤鼻內給藥干細胞的遷移。其中，SPECT掃描被認為比MRI更可靠，因為MRI可能因氧化鐵成分導致假陽(yáng)性結果。

安全性方面，PAIS研究證實(shí)了間充質(zhì)干細胞（MSCs）的長(cháng)期安全性和耐受性，骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）給藥未出現明顯副作用?？傮w而言，鼻內干細胞給藥在藥代動(dòng)力學(xué)上具有高效、快速、持久滯留的優(yōu)勢，在藥效學(xué)上顯示出多疾病領(lǐng)域的治療潛力，且影像學(xué)技術(shù)為其效果評估提供了重要手段。

五、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

問(wèn)1：鼻內干細胞給藥目前成熟嗎？我能用上嗎？

答：不成熟。該療法仍處于早期臨床試驗階段，全球尚無(wú)任何鼻內干細胞產(chǎn)品正式獲批用于臨床治療。所有提及的研究均為I期或I/II期探索性試驗。請不要尋找或接受任何收費的“鼻內干細胞治療”——它們一定是不正規的。

問(wèn)2：從現有臨床試驗看，鼻內干細胞給藥有效嗎？

答：尚不能確定。雖然部分小型研究觀(guān)察到運動(dòng)和認知功能的改善，但系統綜述指出：所有現有試驗都存在嚴重的方法學(xué)缺陷（無(wú)盲法、無(wú)安慰劑對照、樣本量?。?，且存在明顯的發(fā)表偏倚。目前沒(méi)有任何一項研究能夠可靠地證明鼻內干細胞對任何一種人類(lèi)疾病有效。

問(wèn)3：治療安全嗎？有什么副作用？

答：現有證據表明安全性良好。19項研究中未報告嚴重不良反應。常見(jiàn)不良反應為鼻部刺激、輕微頭痛等，多為一過(guò)性。長(cháng)期安全性（如腫瘤風(fēng)險）在部分試驗中通過(guò)MRI隨訪(fǎng)未發(fā)現異常。但任何醫療操作均有風(fēng)險，需在知情同意下進(jìn)行。

問(wèn)4：治療過(guò)程是怎樣的？孩子/成人需要住院?jiǎn)幔?/h4>

答：通常為門(mén)診操作：

• 患者取仰臥或半臥位
• 通過(guò)滴鼻、滴劑或噴霧給予干細胞懸液或外泌體
• 每次給藥時(shí)間約10-30分鐘
• 可根據方案重復給藥（間隔數天到數周）
• 一般不需住院，但首次給藥后可能觀(guān)察數小時(shí)

問(wèn)5：為什么系統綜述說(shuō)“無(wú)法證實(shí)療效”？這不是否定干細胞嗎？

答：不是否定干細胞，而是指出臨床試驗質(zhì)量太差。臨床前研究（動(dòng)物實(shí)驗）顯示鼻內干細胞有很強的生物學(xué)合理性——能繞過(guò)BBB、抗炎、神經(jīng)營(yíng)養。但人體試驗設計存在系統性缺陷（開(kāi)放標簽、無(wú)假對照、樣本小、發(fā)表偏倚），導致無(wú)法得出科學(xué)可靠的結論。打個(gè)比方：可能是“好藥”被“壞試驗”耽誤了。這恰恰說(shuō)明需要更嚴謹的研究，而不是放棄。

問(wèn)6：什么是“發(fā)表偏倚”？為什么嚴重？

答：發(fā)表偏倚指陽(yáng)性結果更容易發(fā)表，陰性或不確定結果難以發(fā)表。本綜述發(fā)現兩項大型試驗（NEST、ACIST，共600人）運行近十年但從未發(fā)表數據。如果這些試驗結果為陰性或無(wú)效，那么已發(fā)表的小型陽(yáng)性研究就會(huì )造成“療法有效”的假象。這是該領(lǐng)域當前最嚴重的問(wèn)題之一。

問(wèn)7：國內有鼻內干細胞治療的臨床試驗嗎？

答：截至2026年，中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）上關(guān)于“鼻內 + 干細胞”的注冊項目極少。建議患者關(guān)注正規三甲醫院神經(jīng)科/康復科的招募信息。切勿輕信民間機構“鼻內干細胞治療”廣告。

問(wèn)8：外泌體（無(wú)細胞）和活干細胞哪種更好？

答：目前無(wú)法判斷。外泌體優(yōu)勢在于無(wú)致瘤風(fēng)險、可批量生產(chǎn)、適合鼻噴；活干細胞可能提供更持久的旁分泌效應。本綜述納入的研究?jì)烧呔?。正在進(jìn)行的鼻噴外泌體試驗（如NCT07243561，針對自閉癥）將為無(wú)細胞療法提供新的證據。

問(wèn)9：我是研究者/臨床醫生，下一步該怎么做？

答：根據本綜述建議，未來(lái)研究應：

1. 開(kāi)展四盲、安慰劑/假對照、樣本量充足的隨機對照試驗
2. 預先注冊研究方案和分析計劃
3. 使用客觀(guān)、可重復的終點(diǎn)指標（不依賴(lài)非盲評估）
4. 無(wú)論結果陽(yáng)性或陰性，都透明發(fā)表
5. 考慮交叉設計或假鼻內操作作為對照

問(wèn)10：患者現在最好的選擇是什么？

答：

• 優(yōu)先選擇循證醫學(xué)支持的常規治療（康復訓練、藥物等）
• 關(guān)注正規臨床試驗（免費），可通過(guò)ClinicalTrials.gov或中國臨床試驗注冊中心檢索“intranasal?stem cell”或“鼻內干細胞”
• 警惕收費項目：任何在臨床試驗階段就收費的“鼻內干細胞治療”均屬違法
• 理性期望：即使未來(lái)證實(shí)有效，也需數年時(shí)間才能成為標準治療

六、結論

鼻內給藥干細胞及其衍生物在理論上具有繞過(guò)血腦屏障、無(wú)創(chuàng )、可重復給藥等顯著(zhù)優(yōu)勢。臨床前研究提供了充分的神經(jīng)營(yíng)養、免疫調節和再生證據。然而，本系統綜述對19項人體臨床試驗的嚴格評估顯示：

安全性良好：未報告嚴重不良事件，耐受性可
療效無(wú)法證實(shí)：所有試驗存在嚴重方法學(xué)缺陷（無(wú)盲法、無(wú)假對照、樣本量小、發(fā)表偏倚）
未來(lái)方向明確：必須開(kāi)展四盲、安慰劑對照、大樣本、預先注冊的隨機對照試驗

該領(lǐng)域正站在證據門(mén)檻上——既有足夠的初步信號支持進(jìn)一步探索，又有清晰的路徑指示如何避免過(guò)去的錯誤。未來(lái)十年，透明、嚴謹的臨床試驗設計將決定鼻內干細胞給藥是否能真正成為再生醫學(xué)中一種有效、可精準靶向的治療方式。

參考資料：[1]：Habiba UE, Sathyanarayanan R, Shamim S, Manian A, Haider A, Sarwar I and Greene DL (2026) Intranasal administration of stem cells and their derivatives for neurological and respiratory disorders: a systematic review of human clinical trials. Front. Aging Neurosci. 18:1834543. doi: 10.3389/fnagi.2026.1834543

補充：文中表1具體臨床試驗信息，可以通過(guò)后臺留言獲取

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