糖尿?。―M）是一種由遺傳、環(huán)境和其他因素引起的慢性非傳染性疾病。在過(guò)去的三十年里，全球糖尿病患者人數增加了一倍多，使其成為全球最重要的公共衛生挑戰之一。

勃起功能障礙（DED），定義為無(wú)法達到和/或維持足以進(jìn)行滿(mǎn)意性交的勃起，是DM的主要并發(fā)癥。糖尿病被認為是勃起功能障礙發(fā)展的主要危險因素，自1970年代以來(lái)，糖尿病與勃起功能障礙發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)已在動(dòng)物模型和人類(lèi)中得到證實(shí)。由于其多因素病理生理學(xué)以及與血管病變、神經(jīng)病變和抑郁癥相同的成分同時(shí)存在，因此越來(lái)越多的注意力集中在男性糖尿病患者的勃起功能障礙上。

常規臨床治療仍存在局限性：盡管口服磷酸二酯酶5抑制劑 ( PDE5Is ) 是一種成功的一線(xiàn)療法，但相當一部分男性對口服PDE5Is沒(méi)有反應。ED的其他常規療法包括口服藥物、海綿體內注射、真空勃起裝置和陰莖植入物。然而，由于缺乏有效性和安全性的高質(zhì)量證據，患者依從性差，治療效果差，上述治療方案在臨床應用中仍存在爭議。近20年來(lái)見(jiàn)證了干細胞治療 (SCT) 的進(jìn)步，有望成為治療糖尿病勃起功能障礙 (DED) 的替代選擇，并取代目前的常規治療選擇。

干細胞治療糖尿病性勃起功能障礙潛力及分類(lèi)

術(shù)語(yǔ)“干細胞”包括具有自我更新和分化能力的各種細胞，其中許多可以潛在地用于治療。除了分化成成熟的組織細胞外，干細胞還可以發(fā)揮治療作用，因為它們具有趨化性、抗炎、再生、血管生成和抗凋亡特性。大量的再生醫學(xué)研究證明了干細胞的治療潛力。

干細胞有兩種主要類(lèi)型，胚胎干細胞（ESCs）和成體干細胞（ASCs）。胚胎干細胞來(lái)源于植入前胚胎的內細胞團。受限于生物學(xué)和醫學(xué)倫理，ESCs在ED治療中的臨床應用受到限制。ASC 是合乎道德的，更容易從宿主那里獲得。因此，來(lái)源于患者自身的ASCs近年來(lái)受到了研究者的青睞。

臨床試驗證明：干細胞移植可改善糖尿病患者勃起功能障礙

目前，許多臨床前研究已經(jīng)使用各種類(lèi)型的ASCs來(lái)證實(shí)改善勃起功能的結論，包括骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）、脂肪干細胞（ADSCs）、神經(jīng)源性干細胞、間充質(zhì)干細胞（MSCs）和尿源性干細胞（USCs）。它們具有最窄的分化能力和重復分裂的特殊特性，使其成為再生醫學(xué)治療用途的有希望的候選者。

2006年，Takahashi和Yamanaka報道了一種將多能ASC重新編程為多能狀態(tài)的方法。逆轉錄病毒介導的具有四種轉錄因子（Oct-3/4、Sox2、KLF4和c-Myc）的小鼠成纖維細胞的轉導可以誘導成纖維細胞變?yōu)槎嗄苄?。這種新形式的干細胞被命名為誘導多能干細胞（iPSCs）。一年后，該實(shí)驗在人體細胞上也取得了成功。iPSCs開(kāi)辟了干細胞研究的新領(lǐng)域，因為它們可以無(wú)限增殖并分化成任何來(lái)源的細胞。iPSCs在SCT中繞過(guò)了對胚胎的需求，因為它們是從宿主患者自身的細胞中獲得的，它們是自體的，不再產(chǎn)生任何免疫排斥的風(fēng)險 （表格1）。

探究干細胞治療糖尿病性勃起功能障礙的機制

間充質(zhì)干細胞的療法已在DED領(lǐng)域進(jìn)行了研究?？傮w目標是修復潛在的海綿體細胞損傷。

Zhang等人探索了臍帶間充質(zhì)干細胞的治療機制，使用高級糖基化終產(chǎn)物治療大鼠海綿狀內皮細胞以模擬糖尿病環(huán)境。然后，將兩種細胞共培養以評估USCs在體外的保護作用。最后，他們得出結論，自噬功能障礙與DMED大鼠的海綿狀內皮功能和勃起功能障礙有關(guān)。此外，USCs可以上調海綿內皮細胞的自噬活性，從而改善內皮海綿功能障礙，最終有望改善糖尿病引起的勃起功能障礙。這些基于干細胞的臨床前研究強調了干細胞治療后DED動(dòng)物勃起功能的改善，并解釋了其潛在機制。

干細胞還可通過(guò)過(guò)度表達神經(jīng)營(yíng)養因子、趨化因子、抗炎分子、血管生成因子和其他有助于組織恢復和內源性修復的分子來(lái)充當治療劑。各種研究證實(shí)，修飾的干細胞可以修復DED中導致內皮功能障礙的受損信號通路。

臨床試驗證明：干細胞移植可改善糖尿病患者勃起功能障礙

臨床試驗一：臍血干細胞海綿體內移植治療糖尿病性陽(yáng)痿7例初報

巴克等人在研究中招募了7名2型DED患者，他們均對藥物治療不敏感超過(guò)6個(gè)月，需要等待陰莖假體植入。研究人員將1.5×1.7的人臍帶血細胞注入海綿體內，并記錄了他們的國際勃起功能指數，性接觸概況、全球評估問(wèn)題、勃起日記、血糖日記和用藥劑量。結果顯示，6名患者中有3名在1個(gè)月后恢復了晨勃反應，3個(gè)月后上升至5名。隨訪(fǎng)6個(gè)月，2例患者在口服PDE5i的前提下完成性生活并達到性高潮。9個(gè)月后，所有5名患者都感到性欲增加。在整個(gè)隨訪(fǎng)過(guò)程中，兩名患者退出植入陰莖假體，其中四人恢復了勃起功能。并且沒(méi)有報道SCT的副作用。

臨床試驗二：確定用胎盤(pán)源性干細胞治療人類(lèi)勃起功能障礙的可行性

征收等將胎盤(pán)間充質(zhì)干細胞治療ED患者注射到8名未口服藥物的 ED患者中，并在6周、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)進(jìn)行MSC治療，以評估峰值收縮速度 (PSV)、舒張末期根據國際勃起功能指數問(wèn)卷調查速度、陰莖伸展長(cháng)度、陰莖寬度和勃起功能狀態(tài)。結果顯示，在6周時(shí)，兩名患者出現自發(fā)并保持勃起；3個(gè)月時(shí)，一名患者可以自發(fā)勃起?；颊?個(gè)月和6個(gè)月的平均PSV值顯著(zhù)高于治療前。

臨床試驗三：骨髓單核細胞海綿體內注射治療根治性前列腺切除術(shù)后勃起功能障礙臨床試驗

在1期臨床試驗中，12例前列腺癌根治術(shù)后ED患者（藥物治療失?。┙o予BMSCsICI4次，BMSCs注射劑量逐漸增加（2×107、2×108、1×109 , 和2×109 )。結果顯示，12名患者中有9名在口服PDE5i的前提下勃起功能有明顯改善。結果發(fā)現，隨著(zhù)注射劑量的增加，自發(fā)勃起的發(fā)生率增加，該研究未報告注射后出現任何嚴重的不良反應。

在同一研究的II期臨床試驗中，又招募了6名患者，最佳劑量（1×109) 在第1階段確定的BMSCs被注射。結果顯示，18例患者IIEF-5指數中的性滿(mǎn)意度評分和勃起功能評分較治療前均有明顯改善。

臨床試驗四：間充質(zhì)干細胞注射治療糖尿病患者勃起功能障礙中的安全性和潛在治療效果臨床試驗

2018年，在Demour等人進(jìn)行的I期臨床試驗中，人類(lèi)骨髓間充質(zhì)干細胞首次用于治療DED。他們包括四名治療失敗的DED患者，并將從患者身上提取的BMSC注射到陰莖海綿中兩次。注射后立即和24小時(shí)后評估患者的耐受性。1年后通過(guò)IIEF-5和EHS評分評價(jià)有效性，2年后評價(jià)安全性。結果顯示，所有患者手術(shù)耐受性良好，無(wú)明顯不良反應。隨訪(fǎng)12個(gè)月后，患者IIEF-15、EHS、勃起功能、性欲、性滿(mǎn)意度、總體滿(mǎn)意度評分均較治療前明顯改善。

討論

從目前多項干細胞移植治療器質(zhì)性ED的臨床前研究和少量臨床研究來(lái)看，干細胞移植的有效性和安全性相當可觀(guān)，也被認為是未來(lái)治療器質(zhì)性ED非常有前景的方法。

目前，只有9項臨床試驗報告干細胞治療男性ED的有效性和安全性，試驗樣本量不到100例。根據每項研究的結果，患者的整體陰莖血流動(dòng)力學(xué)和勃起功能評分均得到顯著(zhù)改善。未觀(guān)察到重大不良反應。

經(jīng)過(guò)多年的多次臨床前試驗探索，目前干細胞移植治療器質(zhì)性ED的機制已得到明確。關(guān)于干細胞移植治療ED的主要機制。首先，干細胞移植可以修復和替代海綿狀神經(jīng)。干細胞分化為海綿狀神經(jīng)細胞、平滑肌細胞和內皮細胞。其次，干細胞移植通過(guò)EV的旁分泌作用提供陰莖組織支持，提供促血管生成、抗炎、抗凋亡和抗纖維化特性。研究表明，旁分泌修復細胞因子的釋放是一種獨立于干細胞分化為不同細胞類(lèi)型的內源機制。

綜上所述

勃起功能障礙是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，糖尿病相關(guān)的代謝紊亂引起大量的并發(fā)癥，包括心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變、腎病和創(chuàng )傷愈合不良等。降低了患者的生活質(zhì)量，并可能導致死亡。干細胞通過(guò)釋放可溶性生長(cháng)因子和細胞因子來(lái)刺激新血管的形成和調節炎癥，為糖尿病并發(fā)癥提供了很有前途的方法。

參考資料：Luo DS, Li YQ, Deng ZQ, Liu GH. Progress and prospect of stem cell therapy for diabetic erectile dysfunction. World J Diabetes. 2021 Dec 15;12(12):2000-2010. doi: 10.4239/wjd.v12.i12.2000. PMID: 35047115; PMCID: PMC8696650.