細胞和基因治療（CGT）作為全球新興的生物醫學(xué)領(lǐng)域，主要利用人體自身的細胞，通過(guò)改變或替換受損的細胞，來(lái)治療各種疾病，在包括癌癥、心臟病、糖尿病、神經(jīng)系統疾病等領(lǐng)域擁有巨大的應用前景。
近年來(lái)，細胞治療已經(jīng)成為各大制藥巨頭以及生物技術(shù)初創(chuàng )公司競逐的關(guān)鍵領(lǐng)域。近日，阿斯利康子公司Alexion擬以高達10億美元的價(jià)格收購美國制藥商輝瑞的早期罕見(jiàn)病基因治療產(chǎn)品組合，以增強其在基因組醫學(xué)方面的能力。
前7個(gè)月國內CGT藥物IND申請受理已超50個(gè)
在國內，細胞治療藥物開(kāi)發(fā)也日趨白熱化。上周，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，楊森（Janssen）和睿健醫藥的兩款CGT產(chǎn)品獲得臨床試驗默示許可；上海醫藥靶向CD19和CD22的嵌合抗原受體自體T細胞注射液B019的臨床試驗申請，也已獲得CDE受理。據統計，截至今年7月底，今年CDE受理的細胞治療藥物IND申請已超過(guò)50個(gè)，其中包括18項CAR-T藥物IND申請，19項干細胞藥物IND申請，10項NK細胞藥物IND申請。
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今年6月30日，中國國家藥監局（NMPA）官網(wǎng)最新公示，馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BCMA靶向CAR-T產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液獲批上市，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者，這也是繼復星凱特和藥明巨諾之后國內批準的又一款CAR-T療法，也是國內首款自主研發(fā)全流程生產(chǎn)的CAR-T療法。
細胞療法已經(jīng)為跨國制藥巨頭帶來(lái)收入，盡管收入規模占比仍然很小。吉利德科學(xué)公司財報顯示，今年上半年，細胞治療產(chǎn)品銷(xiāo)售額超過(guò)9億美元，同比增長(cháng)43%；美國強生公司和傳奇生物合作的BCMA CAR-T療法上半年銷(xiāo)售接近2億美元；BMS的兩款CAR-T藥物今年上半年銷(xiāo)售額約4.5億美元；諾華的CAR-T產(chǎn)品上半年銷(xiāo)售為2.6億美元。
我國細胞治療領(lǐng)域起步較晚，醫療支付能力有限，行業(yè)發(fā)展仍然面臨一系列挑戰。制造成本是制約細胞治療發(fā)展的一個(gè)重要瓶頸。在美國，最貴的細胞治療費用高達數百萬(wàn)美元一劑，在國內，CAR-T療法一針價(jià)格也超過(guò)百萬(wàn)元人民幣。
“基因治療藥物的生產(chǎn)過(guò)程與傳統藥物的現代制造方法沒(méi)有任何相似之處，因此需要企業(yè)建立全新的生產(chǎn)模式。由于產(chǎn)業(yè)還處于早期發(fā)展階段，因此無(wú)法通過(guò)大規模的生產(chǎn)進(jìn)行降本增效?！弊稍?xún)機構羅蘭貝格在最新發(fā)布的一份《降低基因治療的生產(chǎn)成本》報告中寫(xiě)道。
羅蘭貝格認為，基因治療在醫藥銷(xiāo)售市場(chǎng)上開(kāi)辟了全新且極具盈利前景的領(lǐng)域，雖然2016年至今，美國和歐盟僅分別批準了13款和16款基因治療產(chǎn)品，但已經(jīng)為企業(yè)帶來(lái)巨額收入。該機構還估算，非癌癥基因治療銷(xiāo)售額占據基因治療市場(chǎng)的主要份額，并且到2028年，非癌癥基因療法全球銷(xiāo)售額將增長(cháng)20%至42億美元。
技術(shù)發(fā)展速度超過(guò)制造商的適應能力
藥物生產(chǎn)速度慢也是成本增加的原因之一，企業(yè)仍然需要用費力的方法來(lái)制造載體。載體是基因治療的兩個(gè)主要組成部分之一，可以將具有治療意義的物質(zhì)（通常是DNA）遞送到細胞中。目前沒(méi)有一種適用于所有場(chǎng)景的通用載體，因此每種載體都有自己的制造工序。此外，領(lǐng)域內技術(shù)的發(fā)展速度超過(guò)了制造商的適應能力，這意味著(zhù)在制造策略方面，廠(chǎng)家總是處于“被動(dòng)追趕”的狀態(tài)。
“載體是基因治療制造成本的主要驅動(dòng)因素，實(shí)際成本因所需的載體類(lèi)型或亞型的不同而具有顯著(zhù)的差異?！绷_蘭貝格項目負責人Stephan Fath在報告中寫(xiě)道，“基因治療的制造，特別是載體的制造，已成為決定新療法商業(yè)和臨床成功的關(guān)鍵因素?！?/strong>
目前有五種病毒載體被用于基因治療。腺相關(guān)病毒（AAV）占有最大的市場(chǎng)份額 ，約占45%，其次是慢病毒（LV）和腺病毒（AV），分別占20%和16%。AAV載體已被證明是基因治療和基因編輯載體的有效機制。阿斯利康旗下Alexion就希望通過(guò)對輝瑞細胞治療產(chǎn)品的收購獲得多個(gè)新型腺相關(guān)病毒載體。
大批量生產(chǎn)是另一個(gè)障礙。羅蘭貝格報告指出，能生產(chǎn)的最大規模取決于所選擇的載體技術(shù)和表達系統。例如，在腺相關(guān)病毒（AAV）載體中，常使用的批次規模通常限制在500升，因為更大的體量下病毒轉染效率會(huì )變低。由于批次的規模直接影響每單位產(chǎn)量的原材料消耗，這導致了更高的原材料成本。與單個(gè)較大規模批次相比，小規模批次還存在更高的質(zhì)量控制成本和更低的產(chǎn)量。
此外，藥物的劑量也帶來(lái)成本挑戰。報告稱(chēng)，治療的適應癥和靶器官都會(huì )對劑量的確定有關(guān)鍵影響，一些多器官適應癥可能需要比眼科疾病的使用劑量高100倍。
與此同時(shí)，生物技術(shù)領(lǐng)域的投資水平也在下降。羅蘭貝格援引數據顯示，2021年至2022年間，生物技術(shù)領(lǐng)域的風(fēng)險投資下降了45%，這主要是因為對投資回報的擔憂(yōu)。而且隨著(zhù)全球市場(chǎng)上基因治療產(chǎn)品數量的增加，醫保談判也變得更加復雜。
羅蘭貝格指出，無(wú)論是在成本還是效率方面，基因治療都有很大的改進(jìn)潛力。例如，通過(guò)優(yōu)化生產(chǎn)所需的表達系統和儀器設備，可以提高工藝開(kāi)發(fā)速度， 縮短交貨時(shí)間，降低污染風(fēng)險；使用新的生物反應器技術(shù)可優(yōu)化細胞密度，或者在批次培養過(guò)程中優(yōu)化培養基配方以提高產(chǎn)量。
自動(dòng)化也是基因藥物生產(chǎn)的一大趨勢。例如，高通量篩選能夠在各種條件下測試新的載體和亞型，幫助減少原材料的使用以?xún)?yōu)化產(chǎn)量；自動(dòng)化細胞培養的維系可以確保更好的批次一致性；自動(dòng)化的純化過(guò)程可以實(shí)現規?；⒐澥r(shí)間；機器人技術(shù)在藥物灌封環(huán)節也可以發(fā)揮一定作用。
來(lái)源：第一財經(jīng)、細胞與基因研究圈等綜合整理
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