肝臟是人體最重要的器官之一，承擔著(zhù)代謝、解毒、合成蛋白質(zhì)和生產(chǎn)膽汁等多種功能。肝病，包括肝硬化、肝炎、肝臟腫瘤等，嚴重威脅人類(lèi)健康。傳統的治療方法包括藥物治療、肝移植等，但存在局限性和風(fēng)險。近年來(lái)，干細胞治療作為一種創(chuàng )新的醫療手段，為肝病患者帶來(lái)了新的治療選擇。

本文旨在綜述近年來(lái)國內各大醫院運用干細胞治療肝病患者的研究進(jìn)展，為肝病患者臨床治療提供參考。

肝病的治療方法

目前傳統常規治療肝病的方法，藥物治療如β受體阻滯劑可以用于預防食管胃底靜脈曲張破裂，利尿劑幫助控制腹水，抗病毒藥物用于治療病毒性肝炎，但這些藥物往往無(wú)法逆轉肝硬化的病理進(jìn)程。并且長(cháng)期服用藥物可能導致患者出現副作用，如低血壓、電解質(zhì)紊亂等。此外，病毒性肝炎患者可能對抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性。

隨著(zhù)再生醫學(xué)的發(fā)展，干細胞治療為肝病患者提供了一種新的治療選擇，具有調節免疫、減輕炎癥和促進(jìn)組織修復的潛力。本文主要盤(pán)點(diǎn)國內各個(gè)醫院使用干細胞治療肝病患者的臨床研究進(jìn)行分析和總結。為患者提供更多的選擇。

干細胞治療肝病的原理和機制

干細胞治療肝病是一種再生醫學(xué)策略，它利用干細胞的自我更新和多向分化潛能來(lái)修復或替換受損的肝組織。干細胞治療肝病的機制主要包括以下幾點(diǎn)：

• 分化能力：干細胞能夠分化為具有功能性的肝細胞，這些新生成的肝細胞可以替代原有損傷的肝細胞，從而幫助恢復肝功能。?
• 免疫調節作用：干細胞具有強大的免疫調節功能，能夠通過(guò)細胞間接觸或分泌可溶性因子與肝臟中的免疫細胞相互作用，減輕肝臟的炎癥反應，抑制免疫失調。
• 抗纖維化：干細胞能夠通過(guò)高表達基質(zhì)金屬蛋白酶等分子直接降解肝內過(guò)量沉積的細胞外基質(zhì)，從而減輕肝纖維化。?
• 分泌營(yíng)養因子：干細胞能夠分泌生長(cháng)因子、細胞因子以及趨化因子等營(yíng)養因子，這些因子在抑制肝纖維化進(jìn)程中炎癥因子的釋放和減少肝星狀細胞的增生及膠原蛋白的合成中起重要作用。
• 直接抑制肝星狀細胞活性：干細胞可以直接抑制肝星狀細胞的活性，這是肝纖維化發(fā)展的關(guān)鍵細胞類(lèi)型。?
• 減輕肝纖維化：干細胞通過(guò)高表達基質(zhì)金屬蛋白酶降解細胞外基質(zhì)，直接降解肝內過(guò)量沉積的細胞外基質(zhì)，減輕肝纖維化。?
• 促進(jìn)內源性肝細胞再生：除了直接分化為肝細胞外，干細胞還能夠通過(guò)旁分泌作用促進(jìn)肝細胞的再生，提高肝臟的自我修復能力

近10年我國開(kāi)展干細胞治療肝病的醫院有哪些？

2014年12月23日，中國四川省成都市成都軍區總醫院在期刊《Journal of Cellular and Molecular Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于The multiple functional roles of mesenchymal stem cells in participating in treating liver diseases（間充質(zhì)干細胞在參與治療肝臟疾病中的多種功能作用）的文章。

研究表明：干細胞在治療肝病時(shí)，除了向肝細胞分化外，還可以抑制肝細胞凋亡，分泌多種生物活性分子，促進(jìn)肝臟再生。

2015年6月9日，深圳市第三人民醫院在期刊《Scientific Reports》上發(fā)表了一篇關(guān)于A(yíng)ntioxidant treatment enhances human mesenchymal stem cell anti-stress ability and therapeutic efficacy in an acute liver failure model（抗氧化治療增強人類(lèi)間充質(zhì)干細胞在急性肝衰竭模型中的抗應激能力和治療效果）的文章。

背景：影響干細胞治療效果的主要問(wèn)題之一是移植后細胞存活率低。

方法：通過(guò)使用馬來(lái)酸二乙酯 (DEM) 降低抗氧化劑水平或使用依達拉奉增加抗氧化劑水平。

結果：抗氧化和促氧化治療均通過(guò)MAPK-PKC-Nrf2通路顯著(zhù)影響hUCMSCs的存活、凋亡和活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生。

結論：用依達拉奉提高hUCMSCs中的抗氧化劑水平可顯著(zhù)影響其肝組織修復能力。

2016年2月5日，河北醫科大學(xué)第二醫院聯(lián)合河北大學(xué)附屬醫院發(fā)表了一篇關(guān)于脂肪間充質(zhì)干細胞經(jīng)肝動(dòng)脈移植治療晚期肝病的文章。

背景：干細胞移植是晚期肝病比較有前景的治療方法,脂肪間充質(zhì)干細胞是繼骨髓間充質(zhì)干細胞后的又一研究熱點(diǎn)。

目的：探討經(jīng)肝動(dòng)脈移植大鼠脂肪間充質(zhì)干細胞對晚期肝病的影響。

方法：將45只SD大鼠隨機分為3組,對照組、模型組和移植組各15只。

結果和結論：脂肪間充質(zhì)干細胞移植治療可以改善肝硬化大鼠的肝臟功能,減輕肝纖維化程度。

2017年4月1日，中山大學(xué)附屬第三醫院在期刊《Hepatology?》上發(fā)表了一篇關(guān)于A(yíng)llogeneic bone marrow–derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus–related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial（同種異體骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭：一項隨機對照試驗）的文章。

研究表明：外周輸注同種異體骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細胞是治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者的有效、安全且可行的方法。

2018年3月21日，浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于A(yíng) pooled analysis of mesenchymal stem cell-based therapy for liver disease（基于間充質(zhì)干細胞的肝病治療匯總分析）的文章。

背景：對MSC對肝病的治療效果及其相關(guān)因素進(jìn)行了系統回顧和薈萃分析

方法：共從672篇文獻中篩選出39項研究。

結果：對23項對照研究進(jìn)行薈萃分析顯示，與常規治療相比，MSC 療法可顯著(zhù)改善肝病患者的肝功能。

結論：干細胞療法相對安全，給藥后前6個(gè)月內肝功能改善。單次肝動(dòng)脈注射給藥和骨髓來(lái)源的干細胞改善肝功能效果最佳。

2018年5月10日，首都醫科大學(xué)附屬北京佑安醫院在國際期刊《Journal of Translational Medicine》發(fā)表了一篇關(guān)于Clinical performance of stem cell therapy in patients with acute-on-chronic liver failure: a systematic review and meta-analysis（干細胞治療在慢加急性肝衰竭患者中的??臨床表現：系統評價(jià)與薈萃分析）的文章。

背景：干細胞治療已應用于慢加急性肝衰竭（ACLF）的治療。但其臨床療效仍存在爭議。本系統綜述和薈萃分析旨在評估干細胞治療在A(yíng)CLF治療中的臨床療效。

方法：納入了評估ACLF患者干細胞療法的隨機和非隨機研究。

結果：干細胞治療組與對照組的MELD評分有顯著(zhù)差異（p=0.008）。

結論：干細胞治療ACLF患者的短期臨床效果令人滿(mǎn)意。MSCs在A(yíng)CLF干細胞移植中可能優(yōu)于BM-MNCs。

2019年2月21日，吉林大學(xué)中聯(lián)誼醫院聯(lián)合吉林醫學(xué)院醫學(xué)檢驗學(xué)院在國際期刊《Tissue Engineering and Regenerative Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于Stem Cell-Based Therapies for Liver Diseases: An Overview and Update（基于干細胞的肝病治療：概述和最新進(jìn)展）的文章。

背景：干細胞是未分化的細胞，可以分化成多種細胞類(lèi)型?？茖W(xué)家正在探索從干細胞產(chǎn)生肝細胞作為治療肝病的替代方法的可能性。

方法：基于干細胞的肝病治療領(lǐng)域的最新研究以及成功的基于細胞的肝臟治療的當前挑戰和未來(lái)期望。

結果：已研究了多種細胞類(lèi)型用于肝再生，例如胚胎干細胞、誘導性多能干細胞、肝干細胞、間充質(zhì)干細胞和造血干細胞。體外和體內研究表明，干細胞是肝再生的有希望的細胞來(lái)源。

結論：基于干細胞的治療可能成為終末期肝病患者的一種有前途的治療方法，這可能會(huì )減輕未來(lái)肝移植的需要。

2020年9月25日，首都醫科大學(xué)附屬北京友誼醫院在國際期刊《Stem Cell Research & Therapy》上發(fā)表了一篇Therapeutic effect and safety of stem cell therapy for chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials（干細胞治療慢性肝病的治療效果和安全性：隨機對照試驗的系統評價(jià)和薈萃分析）的文章。

背景：干細胞治療正在成為慢性肝病 (CLD) 的新興治療選擇。

方法：共納入24個(gè)隨機對照試驗。

結果：與傳統治療相比，干細胞治療與生存率和肝功能（包括終末期肝病模型評分、總膽紅素和白蛋白水平）的改善相關(guān)，但對谷丙轉氨酶、凝血酶原活動(dòng)度和國際標準化比率無(wú)明顯有益影響。

結論：干細胞治療是慢性肝病安全有效的治療方法，其中慢加急性肝衰竭患者獲益最大，可提高短期生存率，一次肝動(dòng)脈注射骨髓干細胞具有較好的治療效果。

2020年10月27日，上海市東方肝膽外科醫院在國際期刊《Cell & Bioscience》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cell therapy for liver disease: full of chances and challenges（間充質(zhì)干細胞治療肝?。撼錆M(mǎn)機遇與挑戰）的文章。

臨床試驗表明，MSC療法已被視為治療終末期肝?。òǜ斡不?、肝功能衰竭和肝移植后并發(fā)癥）的安全且有前景的治療策略。

2021年4月30日，中國人民解放軍總醫院聯(lián)合北京大學(xué)第三〇二臨床醫學(xué)院發(fā)表了一篇干細胞治療終末期肝病的臨床研究進(jìn)展的文章。

本文就MSCs和BMSCs在治療終末期肝病的臨床研究中的相關(guān)機制、研究進(jìn)展和存在問(wèn)題進(jìn)行簡(jiǎn)述,以期進(jìn)一步推進(jìn)干細胞在重癥肝病治療中的應用。

2023年5月18日，中山大學(xué)附屬第三醫院發(fā)布了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療終末期肝病的臨床研究進(jìn)展的文章。

研究表明：間充質(zhì)干細胞(MSC)可分化為肝細胞樣細胞，并可通過(guò)旁分泌調節機體免疫功能，改善肝纖維化，在治療ESLD領(lǐng)域具有極廣的應用前景。

干細胞治療肝病的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月6日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療肝病臨床研究項目有155項。其中國內發(fā)布的占據57項。

干細胞治療肝病的安全性

干細胞治療肝病是一種新興的治療方法，通過(guò)多項研究顯示，它具有改善肝功能、提高患者生存率的潛力。

根據中國科學(xué)院院士王福生的研究，臍帶間充質(zhì)干細胞治療肝硬化是安全且耐受的，沒(méi)有發(fā)現明顯的副作用和治療相關(guān)并發(fā)癥，與常規治療相比沒(méi)有更高的風(fēng)險。在長(cháng)達75個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，臍帶間充質(zhì)干細胞治療組的總生存率明顯高于對照組。

系統評價(jià)和薈萃分析也表明，干細胞治療肝病是有效且安全的，可以改善肝硬化患者的肝功能，并對肝硬化并發(fā)癥發(fā)揮保護作用以及降低肝細胞癌的發(fā)病率，研究中未表明存在任何嚴重的副作用。

綜上所述，干細胞治療肝病在臨床研究中顯示出了積極的結果，包括改善肝功能和提高生存率，同時(shí)具有較好的安全性。然而，盡管目前的研究結果令人鼓舞，但仍需要更多的高質(zhì)量隨機對照試驗來(lái)進(jìn)一步驗證其長(cháng)期療效和安全性。

結論

干細胞治療為肝病患者提供了一種新的治療選擇，有望從根本上改善肝臟損傷和疾病進(jìn)展。隨著(zhù)研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細胞治療能夠在肝病治療中發(fā)揮更大的作用，幫助患者恢復肝臟健康，提高生活質(zhì)量。

本綜述認為，目前干細胞移植治療肝病的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗階段，需要完成一系列臨床試驗來(lái)驗證其安全性和有效性。
2. 干細胞治療受到嚴格的法規和政策監管。例如，中國國家藥品監督管理局發(fā)布了《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》，為干細胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗提供技術(shù)指導。
3. 干細胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴格，包括細胞采集、分離、培養基的選擇、細胞庫的建立、細胞特性的檢測等。
4. 即使干細胞治療在臨床試驗中顯示出潛力，也需要獲得監管機構的審批才能上市。

因此，未來(lái)的研究需要集中在提高干細胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現其在臨床上的廣泛應用。

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