腦癱（Cerebral Palsy, CP）是一組由于大腦在發(fā)育過(guò)程中受到非進(jìn)行性的損傷或缺陷所導致的永久性神經(jīng)發(fā)育障礙，主要影響個(gè)體的肌肉張力、運動(dòng)功能、運動(dòng)和姿勢。這種損傷發(fā)生在胎兒期、新生兒期或嬰兒早期階段，即大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期。

腦癱并不是單一的一種疾病，而是一系列癥狀的集合體，其表現形式多樣，嚴重程度各異，取決于受損的大腦區域及其范圍。

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在腦癱的治療中，常規療法如物理治療、運動(dòng)功能訓練、言語(yǔ)治療、矯形器具的應用、選擇性脊神經(jīng)背根切斷術(shù)以及肌肉注射A型肉毒毒素（BoNT-A），雖然可以在一定程度上緩解癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，但這些干預措施主要針對的是癥狀管理，并不能直接修復受損的大腦組織或恢復正常的神經(jīng)系統功能。因此，對于中重度腦癱患者而言，現有的治療方法未能從根本上改善其腦損傷狀況。

近年來(lái)，干細胞移植作為一種創(chuàng )新且極具潛力的治療策略，逐漸成為研究熱點(diǎn)。多種類(lèi)型的干細胞被考慮作為治療腦癱的理想候選細胞，包括但不限于：人胚胎神經(jīng)干細胞、嗅鞘細胞、臍帶間充質(zhì)干細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞。

值得注意的是，前期研究表明，人類(lèi)骨髓間充質(zhì)干細胞具有向神經(jīng)元樣細胞分化的傾向，在體外實(shí)驗條件下可表現出神經(jīng)表型特征。更重要的是，無(wú)論是動(dòng)物模型還是初步的人體臨床試驗都顯示，椎管內注射干細胞療法已經(jīng)為某些神經(jīng)系統疾病提供了更為理想的治療效果。

因此，我們推測椎管內輸注自體干細胞衍生的神經(jīng)干細胞樣細胞可能成為中度至重度腦癱患者的一種新治療方法。在一項對照臨床研究中，我們調查了30名接受神經(jīng)干細胞樣細胞移植并隨訪(fǎng)6個(gè)月的腦癱患者的臨床結果。

干細胞治療腦癱患者60例，運動(dòng)功能得到顯著(zhù)改善

2013年1月26日，國際期刊《轉化醫學(xué)雜志》刊載了一項由浙江軍醫院完成的重要臨床研究進(jìn)展。該研究聚焦于使用自體骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）衍生的神經(jīng)干細胞樣細胞（NSC-like cells）治療中重度腦癱患者，并展示了其在改善患者運動(dòng)功能方面的潛力。

本研究為一項開(kāi)放性、非隨機、觀(guān)察者盲法對照臨床研究。研究經(jīng)浙江省武警總醫院倫理委員會(huì )和科學(xué)委員會(huì )批準，并在中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR-TRC-12002056）。

方法：2010年6月至2011年6月，共60例粗大運動(dòng)功能分類(lèi)系統（GMFCS，對應GMFCS E&R 2007）Ⅲ-Ⅴ級的腦癱患者納入本研究。其中，移植組30例患者接受常規方法和干細胞移植治療，對照組30例腦癱患者僅接受常規方法治療。（見(jiàn)圖1）

結果

01.運動(dòng)功能的結果分析

為了評估治療效果，研究人員記錄了患者在接受治療前以及治療后1、3和6個(gè)月的GMFM評分變化情況。（見(jiàn)圖2）

• 數據顯示，實(shí)驗組患者的GMFM評分在治療后的3個(gè)月和6個(gè)月內顯著(zhù)增加，分別達到了統計學(xué)上的顯著(zhù)性水平。
• 相比之下，對照組患者的評分雖然有所上升，但并未達到統計學(xué)上的顯著(zhù)差異。
• 特別地，實(shí)驗組患者在治療后6個(gè)月的GMFM評分相較于基線(xiàn)增加了58.6分，這表明干細胞移植對于改善運動(dòng)功能具有明顯的效果。進(jìn)一步分析顯示，IV級和V級的實(shí)驗組患者在移植后的運動(dòng)功能恢復更為顯著(zhù)。

02.語(yǔ)言發(fā)展的結果分析

關(guān)于語(yǔ)言發(fā)展方面，盡管兩組患者的語(yǔ)言發(fā)育商在治療后6個(gè)月內都有所提升，但這些變化并不具備統計學(xué)意義。（見(jiàn)圖3）

此外，實(shí)驗組與對照組之間的語(yǔ)言發(fā)育商也沒(méi)有顯示出明顯的區別。因此，根據目前的數據，神經(jīng)干細胞樣細胞移植似乎并未加速語(yǔ)言功能的恢復進(jìn)程。

03.安全性評估

安全性方面，實(shí)驗組中的所有患者接受了至少6個(gè)月以上的隨訪(fǎng)觀(guān)察。

結果顯示，沒(méi)有患者報告出現發(fā)燒、頭痛、異常疼痛、嘔吐或其他嚴重的不良事件。后續進(jìn)行的MRI復查也未發(fā)現任何新的缺血性、出血性或腫瘤性病變。僅有一例患者報告了短暫性的哭鬧頻率增加，但該癥狀在兩天內自行消失，無(wú)需額外處理。

總體而言，這項研究表明NSC樣細胞移植療法對腦癱患者來(lái)說(shuō)是安全可行的。

討論

隨著(zhù)圍產(chǎn)期急救醫學(xué)進(jìn)步，新生兒死亡率降低，缺氧缺血性腦病與早產(chǎn)腦癱發(fā)病率卻呈上升態(tài)勢，常規腦癱康復治療對中重度慢性腦癱患者運動(dòng)功能改善效果不佳。在此背景下開(kāi)展相關(guān)研究：

治療效果：

• 對照組運動(dòng)功能未見(jiàn)顯著(zhù)提升，移植組則在治療3個(gè)月后，GMFM評分較基線(xiàn)顯著(zhù)升高，顯示運動(dòng)恢復加快，且 GMFCS級別IV、V的患者恢復優(yōu)勢明顯，為MSC衍生的NSC樣細胞移植治療中重度慢性腦癱提供有力依據。
• 語(yǔ)言功能方面，移植組未現恢復加快情況，因腦癱患兒語(yǔ)言障礙由腦損傷致言語(yǔ)器官運動(dòng)障礙引發(fā)，且本研究對象均錯過(guò)出生后7-24個(gè)月語(yǔ)言信號通路建立關(guān)鍵期，提示早期干細胞與語(yǔ)言訓練聯(lián)合有望提升語(yǔ)言能力。

作用機制：

• NSC促進(jìn)運動(dòng)功能恢復機制存爭議，雖有研究表明移植的NSC可塑性強，可與宿主細胞整合、建突觸連接，化身替代神經(jīng)細胞，還可能產(chǎn)神經(jīng)營(yíng)養因子助力腦區組織恢復，本研究也發(fā)現MSC自體NSC樣細胞能體外分化為神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細胞譜系，但NSC在體內作用機制有待后續實(shí)驗探究。

安全性考量：

• 基于NSC的細胞療法安全性待解，人類(lèi)MSCs經(jīng)多代培養有染色體畸變等風(fēng)險，本研究選用3-4代正常核型與端粒酶活性的MSCs誘導NSC樣細胞，每次治療前經(jīng)多檢測確保安全，臨床暫無(wú)自體MSC接種致腫瘤數據，裸鼠長(cháng)期研究及6個(gè)月患者隨訪(fǎng)均未現腫瘤、異常疼痛等不良情況，不過(guò)仍需更多長(cháng)期隨訪(fǎng)確證NSC樣細胞安全性。

結論

綜上所述，研究的數據表明，移植干細胞衍生的神經(jīng)干細胞樣細胞對于治療慢性腦癱是安全有效的。移植3個(gè)月后，運動(dòng)功能（而非語(yǔ)言能力）顯示出最佳改善。同時(shí)，該療法的安全性良好，為進(jìn)一步探索其臨床應用奠定了基礎。

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參考資料：

Chen, G., Wang, Y., Xu, Z.?et al.?Neural stem cell-like cells derived from autologous bone mesenchymal stem cells for the treatment of patients with cerebral palsy.?J Transl Med?11, 21 (2013). https://doi.org/10.1186/1479-5876-11-21

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