干細胞療法是一種新技術(shù)，在過(guò)去幾年中引起了極大的關(guān)注。2007年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎聯(lián)合授予 Mario R. Capecchi、Martin J. Evans爵士和Oliver Smithies，以表彰他們發(fā)現利用胚胎干細胞在小鼠體內引入特定基因修飾的原理。干細胞已被用于廣泛的治療適應癥，因此，新藥和臨床試驗規則將“干細胞衍生產(chǎn)品”納入新藥部分。

干細胞治療皮膚科疾病的現狀

介紹

在皮膚病學(xué)領(lǐng)域，干細胞療法已在多種難治性疾病中進(jìn)行了嘗試，并取得了一些成功，拓寬了治療手段。在本文中，我們旨在回顧干細胞治療在皮膚病學(xué)中的現狀。

材料和方法

使用PubMed、MEDLINE、Hindawi和Google Scholar檢索相關(guān)英語(yǔ)文獻。截至 2019 年的所有出版物均使用以下關(guān)鍵詞進(jìn)行識別：干細胞治療、皮膚病學(xué)、造血、自體和同種異體。

所有關(guān)于在各種皮膚病中使用干細胞療法的文章，包括病例報告、病例系列、隨機對照試驗和評論文章，均被考慮，并將研究結果（包括不良反應）制成表格。我們收錄了與皮膚科干細胞和干細胞治療的臨床相關(guān)性相關(guān)的文章。我們排除了臨床皮膚病學(xué)領(lǐng)域之外的文章，例如有關(guān)干細胞基礎科學(xué)、獸醫皮膚病學(xué)以及干細胞在其他醫學(xué)領(lǐng)域中的應用的文章。

歐洲血液和骨髓移植組織 (EBMT)、英國血液和骨髓移植協(xié)會(huì ) (BSBMT)、美國血液和骨髓移植協(xié)會(huì ) (ASBMT) 和印度醫學(xué)研究委員會(huì ) (ICMR) 編制的指南提供了全面的指導皮膚科干細胞治療的適應癥和現狀概述。我們回顧了大約110篇關(guān)于這個(gè)主題的文章，這些文章構成了這篇評論文章的基礎。

干細胞治療的原理

干細胞是存在于不同器官系統中的未分化細胞，具有自我更新、分化和可塑性三大特征[表1]。干細胞存在于一種稱(chēng)為干細胞生態(tài)位的特殊微環(huán)境中，它作為一個(gè)單位在受傷時(shí)維持體內平衡和修復組織。干細胞可以根據其來(lái)源和分化能力進(jìn)行分類(lèi)[表2]。

特征	定義
自我更新	能夠經(jīng)歷多次不對稱(chēng)細胞分裂周期，產(chǎn)生分化細胞以及與親本細胞相似的細胞，從而維持未分化細胞池
差異化	能夠分化成干細胞所在組織的細胞
可塑性/反分化	成體干細胞跨越譜系障礙并分化為與原始組織不同的組織細胞的能力

表皮干細胞

在皮膚中，干細胞存在于毛囊間表皮（角質(zhì)形成細胞）、毛囊隆起（角質(zhì)形成細胞、黑素細胞和神經(jīng)元）、皮脂腺、真皮乳頭、真皮和皮下組織（間充質(zhì)）中。黑素細胞干細胞可以通過(guò)紫外線(xiàn)、激光、磨皮和包括他克莫司在內的藥物誘導，因此用于白癜風(fēng)的色素重建。

正常情況下，表皮、毛囊和皮脂腺的干細胞彼此獨立分化。在損傷期間，憑借可塑性，來(lái)自一個(gè)位置的任何干細胞都可以產(chǎn)生整個(gè)細胞譜系。

骨髓干細胞

骨髓含有造血干細胞和間充質(zhì)干細胞。前者可以源自骨髓和臍帶血，在免疫消融后用于治療自身免疫性疾病，刪除自身反應性細胞并用具有改善的自我耐受性的細胞重新填充。

間充質(zhì)干細胞是源自幾乎所有組織的多能成體干細胞，包括骨髓、臍帶、外周血、皮膚、包皮、輸卵管、肺、胎兒組織、胎盤(pán)、脂肪組織或羊水。

• 與造血干細胞相比，間充質(zhì)干細胞由于MHC表達低而具有低免疫原性，并且還具有免疫調節作用，因此可用于治療包括炎癥性疾病在內的許多疾病。
• 與其他干細胞相比，它們還提供了更大的優(yōu)勢，包括相對容易的組織分離、對供體或倫理限制沒(méi)有明顯的風(fēng)險、遷移和歸巢到損傷部位的能力（例如向腫瘤性）、相對較長(cháng)時(shí)間擴增的能力一段時(shí)間內，改變宿主免疫環(huán)境的能力和較高的轉分化潛力。

異體造血干細胞治療的步驟包括干細胞動(dòng)員、干細胞采集、受體調理、干細胞輸注和恢復[表3]。

步驟	評論
干細胞動(dòng)員	骨髓中靜止的造血干細胞通過(guò)各種粘附分子相互作用與成骨細胞、其他基質(zhì)細胞和干細胞生態(tài)位中的細胞外基質(zhì)相連。干細胞動(dòng)員的目的是破壞這些生態(tài)位相互作用，從而導致干細胞從骨髓釋放到外周血中。動(dòng)員方案包括細胞毒劑（環(huán)磷酰胺）、造血生長(cháng)因子（G-CSF、GM-CSF，均已獲得 FDA 批準）、小分子趨化因子類(lèi)似物（Plerixafor，一種 CXCR4 抑制劑，FDA 批準用于無(wú)法動(dòng)員足夠 CD34+ 的患者ASCT細胞）、重組單克隆抗體（那他珠單抗）
干細胞的收集或收獲	供體干細胞可以通過(guò)直接骨髓活檢或通過(guò)外周干細胞動(dòng)員和外周血采集來(lái)獲得。隨后，進(jìn)行簡(jiǎn)單的血漿分離術(shù)或選擇CD34+的干細胞操作，以防止自身反應性細胞的回輸。在自體移植中，干細胞被儲存在深凍條件/液氮中，細胞需要4周的時(shí)間來(lái)恢復并接受調理方案，而在同種異體移植中，收集和移植是在同一天完成的，消除存儲需求
接受者的調理	在自體和同種異體移植中必須給予準備/調理方案以防止移植物排斥并減少腫瘤負荷。使用的藥物包括放射療法和化學(xué)療法。 全清髓術(shù)在過(guò)去是常態(tài)，但隨著(zhù)人們認識到移植物抗腫瘤效應對同種異體 HCT 的成功具有重要作用，如今已開(kāi)發(fā)出降低強度的非清髓性預處理方案以獲得更好的接受度。調理方案的例子包括環(huán)磷酰胺、白消安、氟達拉濱、抗胸腺細胞球蛋白、阿糖胞苷、與I-131綴合的抗 CD45 抗體、高劑量 TBI (800–1320 cGy)。低劑量 TBI (200–400 cGy)
干細胞輸注	經(jīng)過(guò)調理后，干細胞被解凍并重新注入骨髓或通過(guò)靜脈注射。即使在外周循環(huán)中給予，干細胞也會(huì )回到骨髓并發(fā)生植入
恢復	在預處理方案之后，患者進(jìn)入強烈的免疫抑制/骨髓抑制階段，這與移植受者的死亡率和發(fā)病率增加有關(guān)。給予支持治療，包括止吐、止瀉、抗生素、抗病毒和抗真菌藥物。當白細胞水平<1000、血紅蛋白<7g、血小板<30,000時(shí)進(jìn)行G-CSF、紅細胞和血小板輸注

干細胞在皮膚科的應用

良好的結果	有希望的結果	證據不足的結果	結果令人沮喪
系統性硬化癥 SLE 天皰瘡	牛皮癬 白癜風(fēng)	傷口愈合 硬化性粘液水腫 脫發(fā) HIV 黑色素瘤 美容醫學(xué)	大皰性表皮松解癥 默克爾細胞癌

干細胞治療天皰瘡

盡管天皰瘡的一線(xiàn)治療仍然是皮質(zhì)類(lèi)固醇和其他免疫抑制劑，但一些患者仍然難以治療，因此必須探索其他療法。一些研究表明，造血干細胞療法已在天皰瘡中取得成功。擬議的作用機制是移植的干細胞重新填充免疫系統，自身反應性免疫細胞的數量下降，這有助于恢復免疫平衡。

來(lái)自中國和國外的病例報告和小病例系列采用不同的動(dòng)員和預處理方案，采用自體和異體造血干細胞療法成功治療頑固性天皰瘡[表5]。感染是最常見(jiàn)的副作用，這些患者會(huì )出現敗血癥，有時(shí)甚至會(huì )導致死亡。

作者、年份	指示和包含	方法	結果	副作用
Oyama等人，2004 年病例報告	難治性落葉型天皰瘡。BSA-20% 對局部倍他米松、口服潑尼松、硫唑嘌呤、MMF、氨苯砜、環(huán)磷酰胺75毫克/天有抵抗力，持續9個(gè)月	自體HSCT動(dòng)員 – 環(huán)磷酰胺和 G-CSF調理方案：環(huán)磷酰胺和rATG。每次rATG 給藥前，甲基強的松龍1.0g/天	皮膚損傷在2個(gè)月內消退；維持至10個(gè)月潑尼松在4個(gè)月內逐漸減量	培養陰性中性粒細胞減少性發(fā)熱、惡心、厭食 復發(fā)：鼻子和頭皮上很少有紅斑，對局部類(lèi)固醇有反應 HSCT后19個(gè)月沒(méi)有全身治療
Suslova等，2010 病例報告	尋常型天皰瘡。 BSA-30% 對類(lèi)固醇、甲氨蝶呤、氨苯砜、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤具有耐藥性	同種異體HSCT 調理方案：阿侖單抗、300cGyTBI 輔助劑：口服西羅莫司	移植后第9個(gè)月嚴重程度下降	關(guān)節痛關(guān)節炎 復發(fā)：24個(gè)月無(wú)復發(fā)
Vanikar等人，2012年例病例系列，11名患者	臨床和活檢證明尋常型天皰瘡，對潑尼松龍和外用類(lèi)固醇具有耐藥性	細胞因子刺激的同種異體造血干細胞移植	HSCT后24小時(shí)內開(kāi)始恢復（皮損開(kāi)始消退），6個(gè)月后新皮損停止出現。平均隨訪(fǎng)8.02年，所有患者均狀況良好，沒(méi)有復發(fā)/新病灶	在任何患者/捐贈者中均未觀(guān)察到 GVHD/AE
Wang等人，2017年 病例系列，12名患者	尋常型天皰瘡9例，紅斑型天皰瘡3例，落葉型天皰瘡1例 大劑量類(lèi)固醇或至少一種免疫抑制劑后病情持續<6個(gè)月；或患有類(lèi)固醇相關(guān)疾病或類(lèi)固醇嚴重禁忌癥和并發(fā)癥的患者	自體外周造血干細胞移植	80.33個(gè)月時(shí)總生存率為 91.6%，達到并維持完全緩解率為90.9% (10/11)；6個(gè)月、1年和5年分別有81.8% (9/11) 和 75% (6/8) 的患者出現復發(fā)，其中兩名患者在移植后5個(gè)月和6個(gè)月出現復發(fā)	感染（最常見(jiàn)的副作用）8 例（66.7%），敗血癥2例（16.7%），其中1例在移植后2個(gè)月死亡。其他不良事件：發(fā)熱、頭痛和轉氨炎

現有文獻表明造血干細胞療法治療天皰瘡的療效（推薦等級C，證據級別4）；然而，需要進(jìn)行更長(cháng)時(shí)間隨訪(fǎng)的大規模多中心研究來(lái)證實(shí)結果。

干細胞治療系統性硬化癥

為了尋找明確的疾病緩解治療方法，系統性硬化癥是首批接受干細胞治療的自身免疫性疾病之一。造血干細胞治療旨在通過(guò)高劑量免疫抑制非特異性免疫消融異常的自身反應性Tand B細胞，隨后通過(guò)輸注患者先前收集的造血干細胞來(lái)重建更新且耐受的免疫系統。自體造血干細胞療法優(yōu)于同種異體療法，因為前者的治療相關(guān)死亡率較低且不存在移植物抗宿主病。

干細胞治療在這種情況下已在三項隨機對照試驗 (RCT) 中得到了充分研究，即美國硬皮病干細胞與免疫抑制試驗（ASSIST，第2期，19名患者）、自體干細胞移植國際硬皮病試驗（ASTIS， 3期，156名患者）和硬皮病環(huán)磷酰胺或移植研究（SCOT，3期，75名患者），此外還有幾個(gè)病例系列和試點(diǎn)研究。盡管方法略有不同，但所有研究都表明自體造血干細胞治療是治療系統性硬化癥的一種有效、安全和可行的方式（證據級別-2a、2b.4）[表6]。

由于嚴重的主要器官受累（肺、心臟或腎臟）或嚴重的合并癥是造血干細胞治療的絕對禁忌癥，因此這些患者被排除在所有三項試驗之外。人們發(fā)現它比傳統的免疫抑制療法更有效，是目前唯一能改善長(cháng)期生存、預防器官惡化、改善皮膚和肺功能以及改善患者整體生活質(zhì)量的疾病修飾策略。歐洲和美國登記處提供的數據包括總體3年生存率約為80%，5年無(wú)進(jìn)展生存率為55%。

作者、年份	指示和包含	方法	結果	副作用 （患者人數）
Oyama等人，2007年 例病例系列10名患者	mRSS>13且內臟器官受累的彌漫性系統性硬化癥	自體HSCT動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和G-CSF 調理方案：環(huán)磷酰胺加兔抗胸腺細胞球蛋白 結果測量：mRSS、PFT、HRCT、心臟和腎臟	6、12和24個(gè)月時(shí)mRSS顯著(zhù)改善 心、肺和腎功能 – 穩定	中性粒細胞減少性發(fā)熱 – 5例 艱難梭菌結腸炎、培養陰性肺部浸潤、液體超負荷、急性腎功能衰竭、植入綜合征 – 各1 例患者化療 相關(guān)惡心、嘔吐、腹瀉、乏力和輕度肝酶升高-大多數患者
Nash等人，2007年 病例系列， 34名患者	早期（<4歲）彌漫性硬皮病 (mRSS>15) 和內臟器官受累	自體HSCT 動(dòng)員：G-CSF 調理方案：環(huán)磷酰胺和馬抗胸腺細胞球蛋白全身照射 移植后 – 潑尼松	一年生存率-79% mRSS和FVC顯著(zhù)改善	CMV胃腸炎-1 菌血癥-11 帶狀皰疹-6 致命肺部毒性-2 腎危象-6 室上性心律失常-2名患者心力衰竭-2 治療相關(guān)死亡-8 (23%) 例
Vonk等人，2008年回顧性研究26名患者	疾病快速進(jìn)展（持續 2年），mRSS>20或疾病持續時(shí)間>2 年，mRSS進(jìn)展 (>20%) 加上主要器官受累	自體HSCT 動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和 G-CSF 調理方案：環(huán)磷酰胺加抗胸腺細胞球蛋白 結果指標：mRSS、PFT、生存	mRSS-19 (73%) 例患者1年后和15/16 (94%) 患者5年后mRSS顯著(zhù)下降FEV1或 DLCO 無(wú)顯著(zhù)變化5年無(wú)進(jìn)展/無(wú)事件生存率 64.3%和57.1%7歲時(shí)	移植相關(guān)死亡率：1 例 (3.8%) 復發(fā)：2-4歲時(shí)6例 (28%)
Farge等人，2010年回顧性研究，175名患者	系統性硬化癥	自體HSCT 清髓（全身照射）/非清髓（環(huán)磷酰胺/白消安/卡莫司汀、阿糖胞苷、美法侖和依托泊苷/抗胸腺細胞球蛋白） 結果指標：生存	總生存率：5年時(shí)為72.6% 無(wú)進(jìn)展/無(wú)事件生存率：5年時(shí)為55%	移植相關(guān)死亡率：12例（6.8%）
Burt等人，2011年2期A(yíng)SSIST試驗。19名患者單中心隨機對照試驗	彌漫性系統性硬化癥 mRSS≥15，內臟器官受累，病程≤4 年，年齡<60歲	自體外周血HSCT（10名患者）與環(huán)磷酰胺沖擊（9名患者） HSCT組：用環(huán)磷酰胺和G-CSF 動(dòng)員調理方案：環(huán)磷酰胺加抗胸腺細胞球蛋白 對照組：環(huán)磷酰胺 1g/m2每月沖擊，持續6個(gè)月。結果衡量：mRSS (>25%) 和FVC (>10%) 改善 平均隨訪(fǎng)期2.6年	干細胞組的所有患者在隨訪(fǎng)12個(gè)月或之前均有改善。沒(méi)有患者出現疾病進(jìn)展。隨訪(fǎng)期間FVC和mRSS持續改善。在對照組中，沒(méi)有任何改善。 7名患者轉而接受干細胞移植，之后4名患者接受了至少1年的隨訪(fǎng)，全部都出現了改善。兩組在 12個(gè)月時(shí)和總體情況下均未出現死亡	心律失常（2名患者）、容量超負荷（2名患者）、CMV 感染重新激活（1名患者）
Henes等人，2012年 病例系列， 26名患者	環(huán)磷酰胺無(wú)效的系統性硬化癥或快速進(jìn)展的彌漫性疾病	自體干細胞移植 動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和 G-CSF 調理方案：環(huán)磷酰胺加抗胸腺細胞球蛋白 結果測量：mRSS、PFT	21/23 (91%) 患者的mRSS評分有效率提高25%	移植前死亡3例。 移植相關(guān)死亡率：4% 治療相關(guān)死亡率：11% 復發(fā)：7名患者（隨訪(fǎng)4.4年）
Burt等人，2013年 回顧性研究，90名患者	彌漫性系統性硬化癥 (mRSS >14) 和內臟器官受累（肺、心臟或胃腸道）	自體HSCT 動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和G-CSF 調理方案：環(huán)磷酰胺和 rATG 結果測量：mRSS 和 PFT	mRSS和FVC有所改善?？偡位盍亢?DLCO未改善	治療相關(guān)死亡率：5 例 (6%)
van Laar等人，2014年 ASTMIS 試驗，156名患者多中心隨機對照試驗，第 3期	彌漫性系統性硬化癥，mRSS≥15且內臟器官受累，病程≤4年，年齡18-65歲	自體HSCT（79名患者）與環(huán)磷酰胺沖擊（77名患者）。動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和G-CSF 調理方案：環(huán)磷酰胺加抗胸腺細胞球蛋白 對照組：環(huán)磷酰胺 750mg/m2每月脈沖，持續12個(gè)月 結果測量：無(wú)事件生存直至死亡/持續性主要器官衰竭 中位隨訪(fǎng)5.8年	HRCT組——MRSS、總肺活量、FVC 的顯著(zhù)改善 HSCT與治療相關(guān)死亡率增加相關(guān)（8例，10%），而對照組在治療后第一年沒(méi)有這種情況。然而，HCST帶來(lái)了顯著(zhù)的長(cháng)期無(wú)事件生存獲益	隨訪(fǎng)前2年出現 3 級或 4 級 AE：HSCT 組 51 例 (62.9%) 患者，對照組 30 例 (37%)
Henes等人，2014年 病例系列， 6 名患者	進(jìn)行性系統性硬化癥伴心臟表現（活檢證實(shí)心肌纖維化）	自體HSCT動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和G-CSF 調理方案：塞替派、環(huán)磷酰胺和 rATG 結果測量：mRSS、HRCT胸部和PFT	6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)mRSS評分顯著(zhù)改善。 4名患者>25%改善 中位肺密度和肺總量改善 FVC無(wú)顯著(zhù)改善	曲霉菌肺炎-2名患者 無(wú)移植相關(guān)死亡 復發(fā)：2名患者
Del Papa等人，2017年 回顧性研究，18 名患者	病程<4年的快速進(jìn)展的彌漫性系統性硬化癥 接受常規療法的對照組（36名患者）	自體HSCT動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和非格司亭 調理方案：環(huán)磷酰胺和rATG 結果測量：mRSS、DLCO、使用 ESSG 評分系統 隨訪(fǎng)60個(gè)月的疾病活動(dòng)度	與對照組相比，自體HSCT組在1年時(shí) mRSS和DLCO顯著(zhù)降低，并在隨訪(fǎng)結束時(shí)保持不變。與對照組 (61%) 相比，自體HSCT組的死亡率 (5.8%) 顯著(zhù)降低	僅1例患者在隨訪(fǎng)期間因系統性硬化癥相關(guān)表現死亡（34個(gè)月后發(fā)生致命性心律失常）
Sullivan等人，2018年 SCOT試驗，75名患者 多中心隨機、開(kāi)放標簽、3 期試驗	彌漫性系統性硬化癥，mRSS≥16且內臟器官受累，病程≤4年，年齡18-69歲	自體HSCT（36名患者）與環(huán)磷酰胺（39名患者） 動(dòng)員：G-CSF 調理方案：分次全身照射、環(huán)磷酰胺和馬抗胸腺細胞球蛋白 對照組：環(huán)磷酰胺500 mg/m2，隨后每月750mg/m211個(gè)月的脈搏 結果測量：54個(gè)月時(shí)的全球排名綜合評分 隨訪(fǎng)長(cháng)達4.5年	移植組54個(gè)月無(wú)事件生存率為79%，環(huán)磷酰胺組為50%（P=0.02）。 72個(gè)月時(shí)，Kaplan-Meier 對無(wú)事件生存率（74%對 47%）和總生存率（86%對51%）的估計也有利于移植（P分別=0.03和0.02）。 移植組的治療相關(guān)死亡率在54個(gè)月時(shí)為3%，在72個(gè)月時(shí)為 6%，而環(huán)磷酰胺組則沒(méi)有	人年嚴重AE發(fā)生率：0.38（移植組）和0.52（環(huán)磷酰胺組）。每人年感染率（任何級別）：0.75（移植組）和0.79（環(huán)磷酰胺組） 每人年3級或以上感染率：0.21（移植組）和0.13（環(huán)磷酰胺組）
Nakamura等人，2018年 14 名患者的 II 期試驗長(cháng)期隨訪(fǎng)	病程<3年的SSc患者，至少具有以下一項：mRSS)≥15、難治性指潰瘍或間質(zhì)性肺疾病	使用環(huán)磷酰胺調理后進(jìn)行HSCT中 位隨訪(fǎng)期為137個(gè)月	10年總生存率為93%，無(wú)事件生存率為 40%。8名患者 (57%) 在HSCT后6個(gè)月內mRSS較基線(xiàn)下降超過(guò)50%	6名患者 (43%) 發(fā)生了與HSCT相關(guān)的 AE。2名患者出現嚴重心肌病，其中1人死亡
Nair等人，2018年 病例系列， 4名患者	彌漫性系統性硬化癥，mRSS為15，1 個(gè)內臟器官受累	自體HSCT 動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和 G-CSF 調理方案：環(huán)磷酰胺加氟達拉濱加抗胸腺細胞球蛋白 結果測量：mRSS、PFT	平均mRSS在1年后從基線(xiàn)24.5降至22.2，在隨訪(fǎng)4年后降至18.5。4年隨訪(fǎng)時(shí)，平均FVC從65%增加至78.5%，而 DLCO從55%增加至77.73%	沒(méi)有明顯的手術(shù)相關(guān)副作用

干細胞治療系統性紅斑狼瘡

造血干細胞療法已在難治性系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中嘗試過(guò)。第一份自體造血干細胞治療SLE成功的病例報告于1997年發(fā)表，隨后進(jìn)行了許多觀(guān)察性研究和臨床試驗[表7]。

目前的文獻表明，造血干細胞治療是短期難治性疾病的一種選擇。歐洲血液和骨髓移植學(xué)會(huì )和英國血液和骨髓移植學(xué)會(huì )將嚴重耐藥性疾病的自體造血干細胞治療歸類(lèi)為“臨床意見(jiàn)”，即在評估風(fēng)險和獲益后即可進(jìn)行。美國血液和骨髓移植協(xié)會(huì )的指南將成人治療歸類(lèi)為“發(fā)育性”治療。

Farge等人，2010 年多中心觀(guān)察性研究，85名患者	所有連續接受干細胞移植的自身免疫性疾病患者	自體HSCT 動(dòng)員：環(huán)磷酰胺和G-CSF或單獨G-CSF 調理方案：全身照射或單藥化療或基于環(huán)磷酰胺、白消安和 BEAM±抗胸腺細胞球蛋白的組合	5 年時(shí)，總生存率 – 76% 無(wú)進(jìn)展生存率 – 44%	100天時(shí)，移植相關(guān)死亡率–11%
Alchi等人，2012 年回顧性研究，28名患者	2001年至2008年向 EBMT登記處報告的患者	自體造血干細胞移植	5年總生存率：81±8% 無(wú)病生存率：29±9% 非復發(fā)死亡率：15±7% 復發(fā)率：56±11%	嚴重/危及生命的AE：31例（15例-感染，3例-嚴重免疫事件，1例-移植后EBV相關(guān)淋巴增殖性疾病，繼發(fā)性自身免疫性疾病-2例， 心血管事件-2例） 死亡人數：5例（3例- 感染，1例-自身免疫性疾?。┤苎载氀?/td>
Leng等人，2017 年前瞻性隊列研究，27名患者	嚴重SLE（WHO III或 IV級狼瘡性腎炎、進(jìn)行性肺功能障礙或肺纖維化、狼瘡性腦病復發(fā)、橫貫性脊髓炎或災難性抗磷脂綜合征）	大劑量免疫抑制治療及自體外周血干細胞移植	6個(gè)月時(shí)21例（87.5%）緩解，2例部分緩解，1例死亡，14例完成10年隨訪(fǎng)。 10年總生存率和10年緩解生存率均為86%，16例（66.7%）患者仍處于緩解狀態(tài)，4例失訪(fǎng)，2例死亡，1例患者保持活動(dòng)狀態(tài)	感染（CMV、細菌、兩者）- 12名患者 (44.4%)、惡心、嘔吐、脫發(fā)、轉氨炎
Burt等人，2018 年前瞻性隊列研究，30名患者	難治性系統性紅斑狼瘡，依賴(lài)類(lèi)固醇，有器官損傷，死亡風(fēng)險高	使用兩種不同的非清髓性預處理方案進(jìn)行自體HSCT 4名患者（第1 組）：環(huán)磷酰胺 (200mg/kg) 和阿侖單抗 (60mg) 26名患者（第2組）：環(huán)磷酰胺 (200 mg/kg)、rATG（胸腺球蛋白）（ 5.5毫克/公斤）和利妥昔單抗 1000毫克	第1組：無(wú)一例進(jìn)入緩解 第2組：疾病緩解（定義為除羥氯喹和/或≤10mg/天潑尼松外不使用免疫抑制藥物）在6個(gè)月時(shí)為92%，在1年時(shí)為92%，在2年時(shí)為81%，HSCT后3年為71%，4年和5年為 62% 結論：自體HSCT的結果取決于預處理方案	無(wú)治療相關(guān)死亡 感染 – 鼻竇炎 (5)、UTI (6)、VZV (3)、URTI (7)、艱難梭菌 (3)、流感 (3)、蜂窩織炎 (2) 其他、髖AVN、腎上腺功能不全、急性ITP
Cao等人，2018年 前瞻性隊列研究， 22名患者	既往治療失敗的SLE（潑尼松龍0.5mg/kg 至少2個(gè)月，或甲潑尼龍脈沖治療6個(gè)月，或環(huán)磷酰胺500mg/m2/月×3個(gè)月）	自體HSCT 環(huán)磷酰胺+ATG調理方案	3年和5年 無(wú)進(jìn)展生存率分別為77.27%和67.9%， 總生存率為95.2%。移植后100 dANA、抗dsDNA、抗Sm抗體和24小時(shí)尿蛋白滴度顯著(zhù)下降，而補體3 (C3) 和C4則恢復正常（P<0.05）	感染（病毒、細菌、PCP和結核） 移植后3年內CMV再激活的發(fā)生率為59.09%

間充質(zhì)干細胞在包括系統性紅斑狼瘡在內的多種自身免疫性疾病中的治療潛力已得到探索。已發(fā)現它在 SLE中安全有效，可降低疾病活動(dòng)性、改善腎功能、減少自身抗體產(chǎn)生、外周Treg上調以及重建Th1和Th2相關(guān)細胞因子之間的平衡。它們的免疫調節和再生特性使其成為一種有前途的SLE新型療法。

干細胞治療銀屑病

盡管近年來(lái)在闡明銀屑病發(fā)病機制方面取得了相當大的進(jìn)展，但確切的機制尚不完全清楚。目前，人們注意到某些類(lèi)型的干細胞功能障礙可能是銀屑病炎癥反應失調的主要原因。這一想法源于注意到銀屑病患者接受造血干細胞治療并隨后獲得長(cháng)期緩解。

相比之下，也有銀屑病捐獻者骨髓移植后獲得性銀屑病的病例報道。這表明造血干細胞在疾病發(fā)病機制中發(fā)揮著(zhù)重要作用。間充質(zhì)干細胞也已在少數研究中得到成功嘗試。臨床益處可能歸因于間充質(zhì)干細胞植入或其旁分泌或免疫調節作用。然而，具有成本效益、安全的替代方案的存在阻礙了干細胞移植作為治療牛皮癬的可行選擇。

干細胞治療大皰性表皮松解癥

盡管迄今為止還沒(méi)有針對這種遺傳性疾病的具體治療方法，但正在研究各種治療方式，旨在糾正潛在的遺傳缺陷并恢復皮膚屏障。干細胞療法就是這樣一種基于細胞的療法?？梢酝ㄟ^(guò)皮內或靜脈注射來(lái)自供體的間充質(zhì)干細胞，可以從同種異體供體進(jìn)行骨髓移植，或者可以對患者的干細胞進(jìn)行基因改造和移植。雖然造血干細胞療法未能實(shí)現其最初的承諾，但同種異體間充質(zhì)干細胞療法可能有助于緩解某些癥狀。

在Conget等人的一項研究中，兩名患有嚴重全身性隱性營(yíng)養不良性大皰性表皮松解癥 (EB) 的患者接受皮內注射來(lái)自骨髓的同種異體間充質(zhì)干細胞治療，結果顯示治療部位周?chē)臐冊?2周時(shí)完全愈合。干預后一周，沿基底膜區檢測到VII型膠原蛋白，且治療部位的真皮-表皮連接處是連續的。然而，兩位患者的臨床效果僅持續了4個(gè)月。

盡管最初的臨床改善很有希望，但由于缺乏持久蛋白質(zhì)（膠原蛋白和層粘連蛋白）的產(chǎn)生，這種改善并沒(méi)有隨著(zhù)時(shí)間的推移而持續。目前使用干細胞療法治療EB的證據有限，因為接受這種療法的患者總數較低，因此需要進(jìn)一步研究來(lái)評估療效和潛在風(fēng)險與獲益的相關(guān)性。

干細胞治療傷口愈合

表皮干細胞在適當的刺激下具有再生表皮并分化成各種細胞類(lèi)型和組織的潛力。這一特性可用于促進(jìn)和加速慢性不愈合傷口的愈合。間充質(zhì)干細胞已被證明可以通過(guò)減少炎癥、促進(jìn)血管生成和減少疤痕來(lái)促進(jìn)傷口愈合。法蘭加等人。使用專(zhuān)門(mén)的纖維蛋白噴霧系統，成功地將人類(lèi)間充質(zhì)干細胞應用于無(wú)法愈合的急性傷口。

干細胞治療白癜風(fēng)

藥物治療是白癜風(fēng)的一線(xiàn)治療方法，當治療失敗時(shí)，可以考慮手術(shù)治療。

白癜風(fēng)新型手術(shù)技術(shù)的開(kāi)發(fā)已取得重大進(jìn)展。手術(shù)方式大致可分為組織移植和細胞移植。自體非培養外根鞘毛囊細胞懸液（NCORSHFS）是最近描述的一種細胞移植技術(shù)。它基于的原理是，毛囊黑素細胞具有顯著(zhù)的再生能力，這使得它們成為白癜風(fēng)細胞療法中令人垂涎的黑素細胞來(lái)源，而不是表皮。

莫漢蒂等人。在他們的開(kāi)創(chuàng )性研究中報告了NCORSHFS的使用，并報告平均色素沉著(zhù)率為65.7%。9/14(64.2%) 的患者實(shí)現了超過(guò)75%的再色素沉著(zhù)。疾病穩定性持續時(shí)間少于12個(gè)月的患者的平均色素沉著(zhù)率明顯較低。

此外，多譜系分化耐應激（MUSE）細胞是另一種類(lèi)型的干細胞，可用于治療白癜風(fēng)。三維皮膚培養模型的離體研究已經(jīng)確定了誘導MUSE細胞分化為黑素細胞的因素，黑素細胞整合到表皮中并導致黑素生成。體內效果尚未確定。

干細胞治療硬化性粘液水腫

硬化粘液水腫是一種罕見(jiàn)的慢性纖維粘液性疾病，可能因呼吸系統并發(fā)癥而導致高死亡率。萊西等人。研究了五名接受干細胞救援大劑量化療的患者，發(fā)現它可以為大多數患者提供持久的緩解，盡管它不能治愈。

伊拉等人通過(guò)化療和自體干細胞移植成功治療了硬化粘液水腫。六個(gè)月后患者完全康復，移植后三年仍處于緩解狀態(tài)。

干細胞治療脫發(fā)

盡管干細胞療法在頭發(fā)修復中的應用相對較新，并且干細胞分離技術(shù)也各不相同，但迄今為止在雄激素性脫發(fā)（AGA）和斑禿（AA）方面的結果都是有希望的。

安德里等人。通過(guò)吸脂收集自體脂肪來(lái)源的基質(zhì)血管細胞，并將其注射到20名AA患者的頭皮中。在三個(gè)月和六個(gè)月的隨訪(fǎng)中，他們發(fā)現所有患者的毛發(fā)生長(cháng)具有統計學(xué)意義。脂肪干細胞條件培養基 (ADS-CM) 富含血管內皮生長(cháng)因子、肝細胞生長(cháng)因子、血小板源性生長(cháng)因子和胰島素樣生長(cháng)因子ILGF等生長(cháng)因子，也可用于治療脫發(fā)。

李等人介紹了一種新型干細胞方法，稱(chēng)為“干細胞教育者療法”，其中將患者的單核細胞從全血中分離出來(lái)，并使其與人類(lèi)臍帶血來(lái)源的多能干細胞相互作用，然后這些“受過(guò)教育”的細胞返回到患者的循環(huán)中。在9名嚴重AA患者中，除一名外，其他患者的頭發(fā)再生情況都有不同程度的改善。兩名患者（一名患有全禿，一名患有斑片狀脫發(fā)）在12周時(shí)頭發(fā)完全再生，兩年后沒(méi)有復發(fā)。富含血小板的血漿和干細胞技術(shù)的結合也顯示出了有希望的結果。

干細胞治療人類(lèi)免疫缺陷病毒

迄今為止，還沒(méi)有針對艾滋病毒的治愈方法。HIV與CD4受體結合，之后需要CXCR4或CCR5作為輔助受體才能進(jìn)入靶細胞。

2009年，Hütter等人。報道了一例被稱(chēng)為“柏林患者”的HIV-1感染急性髓系白血病病例，該病例接受了兩次同種異體HSCT，來(lái)自具有純合CCR5delta32等位基因的捐贈者。移植后，停止高效抗逆轉錄病毒治療（HAART），患者在 20 個(gè)月的隨訪(fǎng)中仍處于緩解狀態(tài)。

十年后，另一名霍奇金淋巴瘤HIV患者接受了具有純合CCR5 delta32等位基因供體的同種異體移植，移植后 16個(gè)月后可以停止抗逆轉錄病毒治療，停止ART18個(gè)月后患者病情得到緩解。

干細胞治療默克爾細胞癌

它是一種罕見(jiàn)的皮膚腫瘤，沒(méi)有標準的轉移性疾病治療方案。近年來(lái)，人們對默克爾細胞癌生物學(xué)的了解不斷加深，特別是對于作為病原體的默克爾細胞多瘤病毒，這表明健康的人類(lèi)皮膚含有能夠進(jìn)行腫瘤轉化的常駐或暫時(shí)性多瘤病毒。

據報道，多瘤病毒陽(yáng)性和多瘤病毒陰性默克爾細胞癌在形態(tài)、基因表達、信號通路、基因組和表觀(guān)遺傳改變、微小RNA譜、免疫監視失調、異常蛋白表達和翻譯后修飾方面存在顯著(zhù)差異，這些差異影響了默克爾細胞癌的總體預后。

最近的研究表明，多瘤病毒陽(yáng)性和陰性默克爾細胞癌源自?xún)煞N不同的細胞來(lái)源：來(lái)自表皮干細胞的病毒陰性癌和來(lái)自真皮干細胞的病毒陽(yáng)性默克爾細胞癌。對默克爾細胞癌干細胞可能參與的進(jìn)一步研究可以為靶向治療的臨床前開(kāi)發(fā)提供平臺重要基礎。有報道稱(chēng)，聯(lián)合化療聯(lián)合自體外周血干細胞移植可導致病情緩解，但只持續了六個(gè)月。

干細胞治療黑色素瘤

黑色素瘤是一種侵襲性的、相對對放射和化學(xué)療法具有抵抗力的腫瘤，即使采用包括癌基因定向療法和免疫療法在內的新療法也難以治療。

最近，有人提出癌癥是一種腫瘤持續存在依賴(lài)于一小群腫瘤起始細胞（腫瘤干細胞）的疾病。這一概念雖然最初是針對人類(lèi)骨髓性白血病建立的，但最近已被考慮用于黑色素瘤（黑色素瘤干細胞）。這些腫瘤干細胞能夠自我更新，因此具有無(wú)限增殖的能力，對許多治療方法具有抵抗力并誘導腫瘤復發(fā)。因此，未來(lái)的治療可以針對黑色素瘤干細胞生物標志物、微環(huán)境和黑色素瘤干細胞作為治療選擇。

黑色素瘤干細胞已被證明表達CD20表面標記、ABCB5（一種 ABC 轉運蛋白）以及其他標記，包括 CD133、CD271和乙醛脫氫酶。由于黑色素瘤干細胞表達CD20，因此已在臨床試驗中嘗試使用利妥昔單抗治療黑色素瘤，使化療難治性黑色素瘤消退。

干細胞治療美容醫學(xué)

脂肪干細胞已被證明可以激活成纖維細胞并分泌各種生長(cháng)因子，從而在皮膚中產(chǎn)生抗氧化、淡化色素和傷口愈合的效果。它們已被有效用于治療動(dòng)物模型中的皺紋。成纖維細胞在傷口愈合和恢復丟失的真皮成分方面發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用；培養的自體成纖維細胞在美容醫學(xué)領(lǐng)域顯示出廣闊的前景。

干細胞治療的難點(diǎn)

• 倫理考慮：包括同意、保密、傳染病篩查和程序風(fēng)險等問(wèn)題。
• 法律問(wèn)題：印度有許多未經(jīng)授權的中心提供未經(jīng)證實(shí)的干細胞療法。局限性在于，目前最好的辦法只是指南而非法律，因此建議與實(shí)施之間存在差距。遏制這種做法的一種方法是制定嚴格的規則，并將所有干細胞及其產(chǎn)品視為需要進(jìn)行藥物試驗的藥物，然后才能批準用于特定疾病管理。
• 同種異體移植中存在移植排斥的可能性。
• 多能干細胞的致瘤性——當干細胞長(cháng)時(shí)間培養時(shí)，可能會(huì )發(fā)生不良突變，并且可能異常分化形成腫瘤。
• 必須評估干細胞或其產(chǎn)品的保存對其活力和效力的影響。
• 細胞加工和制造的質(zhì)量控制必須符合 1940 年《藥品和化妝品法》附表 M 中規定的規則，這是所有臨床試驗的必要條件。
• 未來(lái)關(guān)于理想患者選擇、干預時(shí)機、適當調理方案、干預后護理和成本效益的研究將有助于優(yōu)化干細胞治療的結果。

參考資料：Khandpur S, Gupta S, Gunaabalaji DR. Stem cell therapy in dermatology. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2021;87:753-67.

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