導語(yǔ)：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎 (RA) 是一種病因不明的慢性全身性自身免疫性疾病。這種疾病最常見(jiàn)的形式是慢性炎癥性關(guān)節炎，它始于受影響關(guān)節的滑膜發(fā)炎，最終導致受影響肢體殘疾。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎 (RA) 的干細胞療法代表了治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的前沿方法。在不同類(lèi)型的干細胞中，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 被證明是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎最有效的干細胞。
韓國一項臨床試驗證明：干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎安全耐受
?2018年8月15日，韓國首爾國立大學(xué)醫院在國際期刊《Stem Cells Translational Medicine》上發(fā)布了一篇《臍帶血間充質(zhì)干細胞靜脈輸注治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎：Ia 期臨床試驗》的研究成果。
據我們所知，這是首次研究臍帶血間充質(zhì)干細胞輸注對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的影響的人體試驗。最近的一項研究將人臍帶 (hUC) 來(lái)源的間充質(zhì)干細胞輸注給類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者，這與臍帶血間充質(zhì)干細胞在研究產(chǎn)品的來(lái)源和制備方面有所不同。
目的：這項 Ia 期試驗研究了韓國類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者單次靜脈輸注臍帶血間充質(zhì)干細胞的安全性和耐受性。
方法：在11名篩選出的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者中，9名入選并接受了單次靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細胞。輸注給每位患者的臍帶間充質(zhì)干細胞細胞數量分別為2.5×107個(gè)(n=3)、5×107個(gè) ( n=3) 和1×108個(gè)( n=3)。
研究對象主要是女性 (78%)，平均年齡為57.4歲?；疾r(shí)間為 (平均值±SD) 9.5±8.7 年，基線(xiàn)DAS28為4.53±1.35。
結果
研究項目 | 基線(xiàn) | 第四周 | p值 |
|---|---|---|---|
| 女性，人數(%) | 9（77.8） | ||
| 年齡，平均值±SD，歲 | 57.4 ± 10.0 | ||
| 疾病持續時(shí)間，平均值±SD，年 | 9.5±8.7 | ||
| 體質(zhì)指數 (BMI)，平均值±標準差，千克/米2 | 25.2±0.9 | ||
| 類(lèi)風(fēng)濕因子，陽(yáng)性，n (%) | 6（66.7） | ||
| 抗 CCP，陽(yáng)性，n (%) | 4（44.4） | ||
| MTX 用戶(hù)，n (%) | 9（100.0） | ||
| 劑量，平均值±SD，mg/周 | 14.2±0.9 | ||
| 皮質(zhì)類(lèi)固醇使用者，n (%) | 7（77.8） | ||
| 劑量，平均值±SD，mg/天 | 3.1±0.8 | ||
| 腫脹關(guān)節數，平均值±SD，n | 2.4±2.7 | 0.7±0.8 | 0.1038 |
| 壓痛關(guān)節數，平均值±SD，n | 11.8±16.7 | 2.0±3.1 | 0.0888 |
| DAS28-ESR，平均值±SD | 4.53±1.35 | 2.93±1.22 | 0.0158 |
| 疼痛 VAS（0–100），平均值±SD，mm | 64.8±20.2 | 46.9±29.1 | 0.0885 |
| HAQ（0–5），平均值±SD | 0.69±0.63 | 0.54±0.58 | 0.3706 |
對比注射前的基線(xiàn)水平與注射四周之后的基線(xiàn)水平
關(guān)節腫脹指數降低；壓痛關(guān)節指數降低；DAS28-ESR指數減低；疼痛VSA指數降低；HAQ指數降低
輸注4周后未報告短期A(yíng)E或DLT。此外，輸注后24小時(shí)，DAS28（28關(guān)節疾病活動(dòng)評分）顯著(zhù)降低，促炎細胞因子降低，IL-10水平升高。
此外，間充質(zhì)干細胞注射治療有助于在隨訪(fǎng)的前6個(gè)月內減少MTX和潑尼松龍的劑量，但1年后并非如此。重要的是，在間充質(zhì)干細胞給藥后或隨訪(fǎng)期間未觀(guān)察到任何不良反應 。
同樣，一項單中心RCT選擇了30名膝關(guān)節受累的RA患者，接受膝關(guān)節內自體骨髓間充質(zhì)干細胞（n=15）或生理鹽水（n=15）。移植4000萬(wàn)自體骨髓間充質(zhì)干細胞后，雖然在大多數結果測量中兩組之間沒(méi)有統計學(xué)顯著(zhù)差異，但對關(guān)節炎癥癥狀有良好影響，間充質(zhì)干細胞組的站立時(shí)間有所改善（p=0.02）。
安全性和耐受性
在輸注臍帶血間充質(zhì)干細胞后長(cháng)達4周，所有群集中均未出現不祥的安全信號。在輸注臍帶血間充質(zhì)干細胞期間生命體征穩定，未觀(guān)察到有臨床意義的心電圖變化。5×107個(gè)細胞注射組中僅有1名患者在輸注后60分鐘出現關(guān)節疼痛，但確定這與輸注臍帶血間充質(zhì)干細胞無(wú)關(guān)。
血液學(xué)特征中未發(fā)現重大異常，肝腎功能等血清化學(xué)特征未觀(guān)察到異常。4周時(shí)血清尿酸水平略有升高，但變化較小，沒(méi)有相關(guān)不良事件。未報告嚴重不良事件或劑量限制性毒性 (DLT)。
結論
這是第一項針對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的Ia期研究，評估了單次靜脈輸注臍帶血間充質(zhì)干細胞（細胞數量高達 1×108個(gè)）的安全性和耐受性，結果顯示其安全性可接受。在后續的隨訪(fǎng)中未發(fā)生任何不良反應。
參考資料：Liu H, Li R, Liu T, Yang L, Yin G and Xie Q (2020) Immunomodulatory Effects of Mesenchymal Stem Cells and Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Rheumatoid Arthritis. Front. Immunol. 11:1912. doi: 10.3389/fimmu.2020.01912
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