對于醫學(xué)和科學(xué)界來(lái)說(shuō)，自閉癥譜系障礙（ASD）是神經(jīng)系統發(fā)育障礙，因為它們具有多因素性質(zhì)以及對其臨床異質(zhì)性的許多不同解釋。ASD患者表現出高度多樣化的疾病組，在癥狀、智力水平、嚴重程度和功能障礙方面差異很大。自閉癥譜系障礙始于胚胎的第一個(gè)階段，細胞增殖和分化受到破壞，這導致一系列連續事件，如神經(jīng)遷移、層狀結構紊亂、神經(jīng)元成熟改變、神經(jīng)突生長(cháng)、突觸發(fā)生問(wèn)題和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )功能降低。

自閉癥譜系障礙（ASD）特征在于兩個(gè)核心癥狀：第一個(gè)是社交溝通障礙，第二個(gè)是受限、重復的行為、興趣或活動(dòng)類(lèi)型。然而，自閉癥最大的問(wèn)題是由相關(guān)癥狀引發(fā)的，例如易怒、焦慮、攻擊性、強迫癥、情緒不穩定、胃腸道問(wèn)題、抑郁和睡眠障礙。

根據核心癥狀和相關(guān)癥狀，通過(guò)觀(guān)察和心理測試診斷自閉癥；因此，臨床診斷是基于核心行為的有無(wú)。精神疾病診斷和統計手冊通常被用作自閉癥診斷的金標準。

干細胞治療自閉癥臨床案例研究，多數患兒癥狀改善明顯

自閉癥譜系障礙（ASD）的治療是可變的和多模式的。它由常規療法組成，例如社交技能訓練、早期強化行為療法、應用行為分析、言語(yǔ)療法、職業(yè)療法，以及精神藥物、經(jīng)顱磁刺激、和替代療法，其中包括高壓氧治療、音樂(lè )療法、認知和社會(huì )行為療法。催產(chǎn)素激素療法在改善中樞性ASD癥狀方面有一定的改善效果。但是效果不佳，需要更多的研究來(lái)證實(shí)這些益處。

開(kāi)發(fā)新療法可能被證明是持續改善ASD癥狀的最終干預措施。在可用的新療法中，有基因療法和干細胞療法，它們在治療ASD方面具有巨大潛力。從活體患者分離的細胞為理解自閉癥提供了新的見(jiàn)解，從而逆轉或改善了疾病的癥狀。在這里，我們討論了使用干細胞治療自閉癥譜系障礙（ASD）的臨床試驗進(jìn)展，以及它的局限性、影響和未來(lái)前景。

干細胞治療自閉癥的機制原理

干細胞的至少兩個(gè)關(guān)鍵作用機制可能對自閉癥治療有用：旁分泌效應（分泌組工具：干細胞釋放的細胞因子、趨化因子和生長(cháng)因子，負責修復/恢復受損組織）和免疫調節特性。

另一個(gè)提出的干細胞能夠解決ASD介導的免疫和炎癥異常的機制是細胞間接觸激活機制，通過(guò)這種機制，干細胞能夠將促炎細胞轉換為抗炎細胞。

表格1總結了干細胞自身能力可以對比的ASD的有害過(guò)程。下一節將解釋特定干細胞類(lèi)型對自閉癥的潛在用途。

注意：歸巢和移動(dòng)能力對于所有干細胞類(lèi)型都是通用的。

移植治療自閉癥的干細胞類(lèi)型都有哪些

已經(jīng)描述了幾種類(lèi)型的干細胞。以下部分顯示了可能用于治療ASD的每種類(lèi)型。

• 胎兒干細胞?(FSC)：
• 間充質(zhì)干細胞 (MSCs)：
• 脂肪干細胞：
• 臍帶和羊水來(lái)源的干細胞：
• 神經(jīng)干細胞：
• 造血干細胞 (HSC)：

干細胞治療自閉癥：臨床試驗

干細胞移植治療自閉癥的臨床試驗對于驗證細胞治療的安全性（首先）和有效性至關(guān)重要。

目前，已經(jīng)進(jìn)行了幾項臨床試驗來(lái)證明干細胞治療自閉癥的安全性和有效性。表2）。

臨床試驗一：2018年，Sharma等人對一名男性自閉癥成年人（25歲）進(jìn)行了這種細胞治療。90個(gè)自體BMMNCs被鞘內移植。未見(jiàn)重大不良事件。在干細胞治療6個(gè)月后，據報道，在細胞治療前后，通過(guò)ISAA、CARS和功能獨立測量評分測量，注意力、坐姿耐受性、注意力、睡眠、眼神接觸、社交互動(dòng)和記憶力都有所改善。治療6個(gè)月后，18F-FDGPET掃描顯示腦低代謝有所改善。

臨床試驗二：2013年，Lv等人進(jìn)行了I/II期試驗，以研究CBMNCs和UCMSCs聯(lián)合移植治療自閉癥兒童的安全性和有效性。招募了37名自閉癥兒童（只有一名女性），并隨機分為對照組（平均年齡5.6歲）和實(shí)驗組。該組進(jìn)一步分為接受兩種類(lèi)型細胞的CBMNC組（平均年齡7.4歲）和聯(lián)合組（平均年齡6.2歲）。

細胞移植方案需要在CBMNC和聯(lián)合組中以5-7天的間隔進(jìn)行四次細胞給藥。每次治療分別靜脈內 (20mL) 和/或鞘內 (2mL) 移植48個(gè)CBMNCs和UCMSCs。

在移植時(shí)和整個(gè)隨訪(fǎng)期間均未記錄到不良反應。作為輕微影響，只有五名兒童出現短暫的低燒。

干細胞治療后，CARS、CGI和ABC報告在刻板行為和嗜睡/社交退縮方面有顯著(zhù)改善（視覺(jué)、情緒和智力反應、身體使用、對變化的適應、恐懼或緊張、非語(yǔ)言交流、多動(dòng)和不當言語(yǔ)方面的改善）?。在24周隨訪(fǎng)結束時(shí)，與對照組相比，聯(lián)合組而非CBMNC組的改善最好。CBMNCs和UCMSCs可能協(xié)同發(fā)揮其積極作用。

試用注冊ClinicalTrials.gov：NCT01343511 ，標題“干細胞治療自閉癥患者的安全性和有效性”。

臨床試驗三：2014年，在另一項開(kāi)放標簽試點(diǎn)研究中，共有45名自閉癥兒童（39名男性，6名女性，平均年齡6.9歲）被納入評估胎兒干細胞治療自閉癥的安全性。在第1天進(jìn)行靜脈內移植。第二天，將胎兒細胞注射到皮下腹部脂肪組織中。

在所研究的1年隨訪(fǎng)期間，接受胎兒發(fā)必須治療的自閉癥兒童沒(méi)有因細胞療法或類(lèi)固醇和抗組胺藥聯(lián)合預處理而出現不良事件或副作用。觀(guān)察到的早期細胞移植后效果是改善眼神接觸、食欲和社交。

自閉癥治療評估清單和6個(gè)月和12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)的ABC評分顯示社交能力、認知能力和行為有所改善，尤其是在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。要注意，細胞治療前和細胞治療后的免疫學(xué)結果表明，由于CD3+T淋巴細胞和CD4+T輔助細胞顯著(zhù)增加，以及細胞治療后CD19+B淋巴細胞計數減少（治療前值異常），細胞介導的免疫力得到改善。胎兒干細胞治療自閉癥是安全且耐受性良好的。

臨床試驗四：2017年，杜克大學(xué)醫學(xué)中心自閉癥和大腦發(fā)育中心開(kāi)展了一項I期開(kāi)放標簽試驗，以評估單次靜脈輸注自體臍帶血的安全性和可行性，以及對幾種ASD評估工具變化的敏感性，以確定未來(lái)試驗的合適終點(diǎn)。入組了25名兒童，中位年齡4.6歲（范圍2.26-5.97），確診為ASD并擁有合格的自體臍帶血庫。在臍帶血輸注前（基線(xiàn)）和6個(gè)月和12個(gè)月后，對兒童進(jìn)行了一系列行為和功能測試。

對12個(gè)月期間不良事件的評估表明，該治療是安全且耐受性良好的。在社交溝通技巧和自閉癥癥狀的家長(cháng)報告測量、臨床醫生對整體自閉癥癥狀嚴重程度和改善程度的評分、表達詞匯的標準化測量以及兒童對社會(huì )刺激注意力的客觀(guān)眼動(dòng)追蹤測量中觀(guān)察到兒童行為的顯著(zhù)改善，表明這些措施可能是未來(lái)研究中有用的終點(diǎn)。

在輸注后的前6個(gè)月觀(guān)察到行為改善，并且在基線(xiàn)非語(yǔ)言智商較高的兒童中表現得更好。這些數據將作為未來(lái)研究的基礎，以確定臍帶血干細胞治療自閉癥兒童的療效。

臨床試驗五：2020年，美國北卡羅來(lái)納州達勒姆杜克大學(xué)馬庫斯細胞治療中心在一項開(kāi)放標簽的I期研究中，12名4至9歲的ASD兒童接受靜脈?(IV)?輸注人臍帶組織間充質(zhì)基質(zhì)細胞?(hCT-MSCs)?治療，這是一種第三方MSC產(chǎn)品，產(chǎn)自無(wú)關(guān)的供體臍帶組織。

兒童接受一劑、兩劑或三劑2×10⁶每2個(gè)月的細胞數。在基線(xiàn)和6個(gè)月時(shí)親自進(jìn)行臨床和實(shí)驗室評估，并在最后一次輸注后12個(gè)月進(jìn)行遠程評估。

結果：在這項I期研究中，靜脈輸注人臍帶組織間充質(zhì)干細胞在自閉癥幼兒中是安全可行的。半數兒童的自閉癥癥狀有所改善，40%的兒童在輸注后出現臨床無(wú)癥狀但可檢測到的抗人類(lèi)白細胞抗原抗體。

結論：在這項I期研究中，靜脈輸注源自捐贈的人臍帶組織 (hCT-MSCs) 的間充質(zhì)基質(zhì)細胞對患有自閉癥譜系障礙的幼兒是安全可行的。一半接受治療的兒童表現出自閉癥癥狀的改善，在隨后的隨機、安慰劑對照臨床試驗中，正在研究臍帶間充質(zhì)干細胞移植改善自閉癥核心癥狀的能力。

目前限制干細胞治療自閉癥的主要因素

細胞來(lái)源和劑量

正如在總結的研究中看到的那樣表2，細胞來(lái)源非常不同，不同組織的顯著(zhù)特性也不同。增殖和擴張潛力也受供體年齡的影響。有效細胞劑量需要進(jìn)一步確定。細胞移植物的最佳干細胞類(lèi)型仍然不確定。

自體移植還是異體移植？

自體移植或同種異體移植之間的選擇仍然是一個(gè)關(guān)鍵因素。自體輸注需要對自身生物材料進(jìn)行預防性?xún)Υ?，并存在相關(guān)問(wèn)題（即低溫儲存的成本）。同種異體移植克服了后一個(gè)問(wèn)題。然而，捐贈者的可用性和隨后的傳染病檢測是需要考慮的關(guān)鍵點(diǎn)。

細胞給藥途徑

鞘內途徑似乎是侵入性的。然而，使用這種給藥方式的作者報告說(shuō)，它可以安全且有效地將細胞輸送到大腦，因為移植的細胞可以通過(guò)腦脊液到達關(guān)鍵的中樞神經(jīng)系統區域，從而增強細胞歸巢到受損中心的能力。

干細胞移植技術(shù)已經(jīng)在治療自閉癥這類(lèi)神經(jīng)系統疾病中獲得了初步成功，證實(shí)干細胞可以在一定程度上改善和修復神經(jīng)系統的結構和功能。希望通過(guò)干細胞療法加上康復訓練和堅持不懈的家庭配合教育，為患者和家屬帶來(lái)了曙光，減輕了社會(huì )和家庭的負擔，提高了患者生活質(zhì)量，為“星星的孩子”點(diǎn)亮世界！

參考資料：Siniscalco D, Kannan S, Semprún-Hernández N, Eshraghi AA, Brigida AL, Antonucci N. Stem cell therapy in autism: recent insights. Stem Cells Cloning. 2018 Oct 23;11:55-67. doi: 10.2147/SCCAA.S155410. PMID: 30425534; PMCID: PMC6204871.

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