近日，中國醫學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫學(xué)院的研究人員發(fā)現他們發(fā)現，在散發(fā)性ALS患者體內廣泛存在（50%以上的患者）的線(xiàn)粒體呼吸鏈復合體IV（CIV）缺陷，是導致漸凍癥的原因之一。這項研究成果會(huì )加深科學(xué)家對漸凍癥的了解，更會(huì )加速具有廣泛治療價(jià)值的藥物的研發(fā)。

近年來(lái)，干細胞治療技術(shù)的崛起，為漸凍癥的治療帶來(lái)了全新曙光。從實(shí)驗室的基礎研究到臨床實(shí)踐的逐步探索，干細胞治療漸凍癥正從理論設想穩步邁向現實(shí)可能。在臨床實(shí)踐中，干細胞治療漸凍癥已初顯成效，從短期的癥狀緩解，到長(cháng)期對神經(jīng)再生的積極影響。

那么，干細胞治療漸凍癥的短期效果和長(cháng)期效果怎么樣？干細胞通過(guò)什么原理和機制維持漸凍癥的短期療效和長(cháng)期療效？哪些指標可以評估干細胞治療漸凍癥的短期療效和長(cháng)期療效？又是哪些因素影響了干細胞治療漸凍癥的持續性。本文基于臨床試驗數據，深度解析干細胞治療從短期運動(dòng)功能改善到長(cháng)期神經(jīng)再生，為患者與醫療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據。

干細胞治療漸凍癥五大關(guān)鍵機制

一、神經(jīng)再生與細胞替代：干細胞（尤其是間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞）可分化為功能性神經(jīng)元或膠質(zhì)細胞，直接替代退化的運動(dòng)神經(jīng)元。例如，間充質(zhì)干細胞移植后，部分分化為星形膠質(zhì)細胞，通過(guò)分泌膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子（GDNF）保護運動(dòng)神經(jīng)元

二、營(yíng)養因子遞送與神經(jīng)保護：干細胞通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養因子（如BDNF、VEGF、NGF）修復受損神經(jīng)元，抑制谷氨酸毒性引發(fā)的興奮性神經(jīng)損傷。例如，工程化干細胞在脊髓中持續釋放GDNF超過(guò)3年，顯著(zhù)延緩運動(dòng)神經(jīng)元凋亡

三、免疫調節與炎癥抑制：干細胞通過(guò)抑制小膠質(zhì)細胞M1極化、減少促炎因子（TNF-α、IL-6）釋放，重塑抗炎微環(huán)境。臨床試驗中，漸凍癥患者外周血單核細胞與干細胞共培養后，抗炎因子（IL-4、IL-10）水平顯著(zhù)升高，炎癥反應減此外，間充質(zhì)干細胞通過(guò)調節T細胞活性，降低自身免疫對神經(jīng)元的攻擊

四、外泌體介導的修復作用：干細胞外泌體攜帶miRNA、蛋白質(zhì)等活性物質(zhì)，可穿透血腦屏障，直接抑制神經(jīng)炎癥并促進(jìn)血管新生例如，外泌體中的miR-21通過(guò)靶向PTEN通路減少神經(jīng)元凋亡，而miR-124調控膠質(zhì)細胞活化，降低氧化應激損傷

五、微環(huán)境重建與系統修復

1. ?歸巢效應：干細胞通過(guò)趨化因子受體（如CXCR4）定向遷移至損傷區域，修復局部微環(huán)境。
2. ?血腦屏障修復：干細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）修復屏障完整性，減少毒素滲入。
3. ?氧化應激調控：干細胞釋放超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化分子，清除自由基。

干細胞治療漸凍癥的機制是多重生物學(xué)效應的協(xié)同結果，從短期癥狀緩解（如肌力恢復、炎癥抑制）到長(cháng)期神經(jīng)再生（如突觸重塑、功能連接重建）均發(fā)揮關(guān)鍵作用。

評估干細胞治療漸凍癥短期療效和長(cháng)期療效的指標有哪些？

一、短期療效評估指標（1-12個(gè)月）?

ALS功能評分量表（ALSFRS-R）?：言語(yǔ)、吞咽、穿衣、呼吸等日常功能，總分反映整體病情進(jìn)展速度。

?改良醫學(xué)研究委員會(huì )肌力評分（MRC）?：上肢、下肢及頸部肌群的肌力等級（0-5級）。

呼吸功能指標

• ?用力肺活量（FVC）?：治療后3個(gè)月內FVC值穩定或提升5%，延緩呼吸衰竭進(jìn)程。
• ?呼吸肌力量：通過(guò)最大吸氣壓（MIP）和呼氣壓（MEP）量化評估。

炎癥與免疫指標

• ?外周血促炎因子（TNF-α、IL-6）?：干細胞治療后72小時(shí)內顯著(zhù)降低，抑制神經(jīng)炎癥。
• ?抗炎因子（IL-4、IL-10）?：鞘內注射間充質(zhì)干細胞后，抗炎因子水平上升30%。

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二、長(cháng)期療效評估指標（12個(gè)月以上）?

生存期與生存率

• ?平均生存期延長(cháng)

神經(jīng)再生證據

• ?影像學(xué)評估：MRI或PET顯示脊髓內新生神經(jīng)元與宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )形成功能性連接。
• ?生物標志物：腦脊液中神經(jīng)絲輕鏈（NfL）水平下降，提示運動(dòng)神經(jīng)元損傷減緩。

運動(dòng)功能長(cháng)期維持

• ?ALSFRS-R評分年下降率：干細胞治療組評分年降幅<2分，顯著(zhù)低于傳統治療的4-5分。
• ?上肢精細動(dòng)作保留：治療后1年，63%患者仍能完成抓握、書(shū)寫(xiě)等動(dòng)作。

呼吸與吞咽功能維持

• ?無(wú)創(chuàng )通氣依賴(lài)時(shí)間延遲：治療組患者需呼吸機支持的時(shí)間延后18個(gè)月。
• ?吞咽效率：視頻透視吞咽檢查（VFSS）顯示誤吸風(fēng)險降低50%。

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三、安全性評估體系

?短期不良反應：自限性發(fā)熱（<38.5℃，6-8小時(shí)消退）、局部疼痛（腰椎穿刺相關(guān)），發(fā)生率約10%-20%。

長(cháng)期安全性監測

• ?致瘤性：5年隨訪(fǎng)未發(fā)現間充質(zhì)干細胞致瘤案例。
• ?免疫排斥：異體干細胞治療組僅3%出現輕度免疫反應（CRP升高），經(jīng)免疫抑制劑控制。

干細胞治療漸凍癥：短期癥狀緩解到長(cháng)期神經(jīng)再生| 臨床數據全解析

短期療效：肌力評分和ALS功能評分量表得到改善

2016年9月30日，廣東省中醫院的研究人員在國內期刊《山東醫藥》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥的短期療效及安全性分析》的研究結果。^【1】

探討臍帶間充質(zhì)干細胞(UC-MSCs) 移植治療肌萎縮側索硬化癥(ALS) 6個(gè)月的效果及安全性。比較治療前后肌萎縮側索硬化功能評分量表( ALSRS-Ｒ) 評分、改良醫學(xué)研究委員會(huì )(MRC) 評分，對安全性指標進(jìn)行評價(jià).

ALSFRS-Ｒ 評分：治療后第 14 天，穿衣和衛生能力評分高于治療前，總分及其余功能區評分均無(wú)明顯變化。治療后第 28 天，言語(yǔ)、穿衣和衛生能力評分明顯高于治療前，言語(yǔ)功能評分明顯高于治療后第 14 天。

MRC評分：臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療后第 14 天，上肢肌群肌力評分明顯高于治療前，治療第 28 天，上肢肌群肌力評分比治療前進(jìn)一步升高; 頸部及下肢肌群肌力評分高于治療前。

安全性評估：本組 2 例出現自限性發(fā)熱反應，未經(jīng)處理，分別持續 6、8 h 自行降至正常。隨訪(fǎng)6個(gè)月，1 例于治療后3個(gè)月死于呼吸衰竭，其余28例無(wú)嚴重不良事件發(fā)生。

結論：臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療漸凍癥短期內效果和安全性較好。可以達到干細胞治療漸凍癥短期療效的目標。

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2023年，南京醫科大學(xué)發(fā)布了一篇學(xué)位論文《體外擴增的外周血單核細胞治療肌萎縮側索硬化癥安全性及療效的初步研究》的研究結果。^【2】

探究體外擴增自體外周血單核細胞（PBMC）治療肌萎縮側索硬化（ALS）3個(gè)月臨床安全性、療效及外周淋巴細胞亞群變化與癥狀改善之間的關(guān)系。

ALSFRS-R：治療前 3 個(gè)月至基線(xiàn)，PBMC 組 ALSFRS-R均數變化為-3.77分/3個(gè)月；基線(xiàn)至6個(gè)療程結束，PBMC 組 ALSFRS-R 均數變化為-0.39 分/9 個(gè)月。ALSFRS-R評分顯著(zhù)提升。

AALS 總分：治療前 3 個(gè)月至基線(xiàn)，PBMC 組 AALS 總分變化為 9.26 分/3 個(gè)月，基線(xiàn)至 6 個(gè)療程結束，PBMC 組 AALS 總分變化為-17.97 分/9 個(gè)月，漸凍癥癥狀得到改善。

免疫性：PBMC 組治療后第 5、14 天 CD8+T 細胞、CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞數增高；PBMC 組患者第一次治療后第 5、14 天，CD8+T 細胞數量與 ALSFRS-R 分數有相關(guān)性；CD4+CD25+Foxp3+Treg 細胞數量與 ALSFRS-R 分數呈正相關(guān)。

安全性評估：本研究無(wú)死亡事件及不良事件導致患者退出；未發(fā)現值得關(guān)注的藥物不良反應和實(shí)驗室異常。

結論：外擴增的自體 PBMC 治療 ALS 安全且短期有效，治療后外周 CD8+T 細胞和CD4+CD25+Foxp3+Treg 細胞數變化與臨床進(jìn)展有關(guān)。可以達到干細胞治療漸凍癥短期療效的目標。

長(cháng)期療效：漸凍癥進(jìn)展率和呼吸吞咽功能得到改善

2020年7月28日，波蘭奧爾什丁瓦爾米亞和馬祖里大學(xué)的研究人員在國際期刊《Stem Cell Rev Rep》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細胞在肌萎縮側索硬化癥中的應用：一項原創(chuàng )研究》的研究結果。^【3】

目的是評估鞘內注射臍帶間充質(zhì)干細胞對肌萎縮側索硬化癥患者殘疾發(fā)展和生存的影響。

間充質(zhì)干細胞治療可延長(cháng) ALS 患者的生存期：與對照組相比，接受 MSCs 治療的患者的死亡風(fēng)險降低了 70%。MSC 患者的中位總生存期幾乎是參考組的兩倍（1183 天 vs. 640 天）。

間充質(zhì)干細胞降低 ALS 進(jìn)展率：在總共 67 名接受治療的患者中，從 ALSFS-R 評估來(lái)看，21 名患者的進(jìn)展率與進(jìn)展更快的參考患者相比有所下降，33 名患者的進(jìn)展率與參考患者相比沒(méi)有差異。

安全性評估：在分析組中，接受 MSCs 治療的患者均未出現與細胞給藥相關(guān)的任何嚴重不良事件。在 MSCs 給藥后的兩個(gè)月內，沒(méi)有任何患者報告除 ALS 之外的任何意外癥狀。未檢測到腦膜征兆。在隨訪(fǎng)期間未報告惡性腫瘤。

結論：間充質(zhì)干細胞治療漸凍癥可以延長(cháng)漸凍癥患者的生存期，降低漸凍癥的進(jìn)展率，未出現任何嚴重不良反應。可以達到干細胞治療漸凍癥長(cháng)期療效的目標。

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2021年6月1日，日本京都國立醫院組織南京都醫院在國際期刊《European Review of Medicine and Pharmacology》上發(fā)布了一篇《接受自體脂肪間充質(zhì)干細胞移植的肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 患者實(shí)現了長(cháng)期生存》的研究結果。^【4】

本研究報告了一例接受自體脂肪間充質(zhì)干細胞 (ADSC) 治療的 ALS 病例，并進(jìn)行了 7 年的隨訪(fǎng)。

呼吸和吞咽功能改善：給藥后不久，患者發(fā)現在交談或進(jìn)食時(shí)沒(méi)有咳嗽。雖然下樓梯時(shí)有困難，但身體狀況良好，沒(méi)有咳嗽、構音障礙或吞咽困難。

ALSFRS-R評分維持：他的 ALSFS-R 升高至 45。在檢查的任何肌肉（包括斜方肌和股直?。┲芯礄z測到束狀電位。

安全性評估：截至本文撰寫(xiě)時(shí)，患者在接受 ADSC 治療后已健康 7 年，從發(fā)病到現在已經(jīng)健康 10 多年。

結論：脂肪間充質(zhì)干細胞治療后，患者的呼吸吞咽功能改善，ALSFRS-R評分維持，健康10多年。可以達到干細胞治療漸凍癥長(cháng)期療效的目標。

影響干細胞治療漸凍癥長(cháng)期療效的因素有哪些？

一、治療技術(shù)相關(guān)因素

干細胞類(lèi)型與分化能力

• 不同來(lái)源的干細胞（如臍帶間充質(zhì)干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞、神經(jīng)祖細胞）在修復神經(jīng)功能、免疫調節和存活時(shí)間上存在顯著(zhù)差異。例如，臍帶間充質(zhì)干細胞因富含內皮祖細胞，在血管再生和抗炎方面表現更優(yōu)。
• 基因編輯技術(shù)的應用（如CRISPR修飾干細胞）可增強其分泌神經(jīng)營(yíng)養因子（如GDNF）的能力，從而延長(cháng)療效持續時(shí)間。

給藥途徑與劑量

• 局部注射（如脊髓或腦內注射）較靜脈輸注能更精準地靶向受損區域，神經(jīng)分化效率提升58%。
• 劑量不足可能導致修復效果不充分，而過(guò)高劑量可能引發(fā)免疫排斥或副作用?，F有研究推薦多次輸注以維持長(cháng)期效果（如每8周一次）。

治療時(shí)機選擇

• 早期干預（發(fā)病后72小時(shí)內）可最大限度保護神經(jīng)元并抑制炎癥反應，長(cháng)期預后顯著(zhù)優(yōu)于慢性期（如急性期患者神經(jīng)功能恢復速度是慢性期的2.3倍）。
• 慢性期患者需依賴(lài)干細胞的神經(jīng)重塑能力，但修復效率可能隨病程延長(cháng)下降。

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二、患者個(gè)體差異

基因背景與疾病亞型

• 約10%的家族性ALS由基因突變（如SOD1、C9orf72）引起，這類(lèi)患者可能對特定干細胞療法（如基因修飾干細胞）更敏感。
• 散發(fā)性ALS患者若存在線(xiàn)粒體功能缺陷（如CIV復合體異常），需結合線(xiàn)粒體修復策略以增強療效。

免疫狀態(tài)與微環(huán)境

• 患者免疫系統的個(gè)體差異可能影響干細胞的存活與功能。例如，過(guò)度炎癥反應會(huì )加速移植干細胞的凋亡，而免疫抑制治療可能增強干細胞的歸巢和修復效果。
• 年齡和基礎疾?。ㄈ缣悄虿。┛赡芡ㄟ^(guò)改變微環(huán)境降低干細胞的長(cháng)期存活率。

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三、聯(lián)合治療與輔助干預

聯(lián)合基因療法或藥物

• 干細胞與神經(jīng)營(yíng)養因子（如BDNF、GDNF）聯(lián)用可增強神經(jīng)修復效果。例如，美國西達賽奈醫學(xué)中心的基因工程干細胞療法在42個(gè)月內保持穩定療效。
• 甘露醇等輔助藥物可增強血腦屏障穿透性，提高干細胞遞送效率。

康復訓練與護理支持

• 定期康復鍛煉能延緩肌肉萎縮，與干細胞治療形成協(xié)同效應。研究表明，缺乏持續康復訓練的患者療效下降30%。
• 心理干預和營(yíng)養支持可改善患者整體狀態(tài)，間接提升干細胞治療的響應率。

總結

綜合當前的臨床數據，干細胞治療漸凍癥已展現出令人矚目的潛力。從短期癥狀緩解，到長(cháng)期神經(jīng)再生的初步跡象，這些積極成果為漸凍癥患者及其家庭帶來(lái)了前所未有的希望。但不可否認，干細胞治療漸凍癥仍處于研究階段，還需更大規模、更長(cháng)期的臨床試驗來(lái)進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，明確最佳的干細胞類(lèi)型、移植途徑與劑量，深入探究其長(cháng)期安全性與有效性。

期待未來(lái)，隨著(zhù)干細胞治療技術(shù)的持續完善與突破，能夠為漸凍癥患者提供切實(shí)有效的治愈方案，真正 “解凍” 他們被禁錮的身體，讓漸凍癥不再成為生命無(wú)法承受之重 。

參考資料：

1、喬利軍,盧愛(ài)麗,馮梅,等.臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療肌萎縮側索硬化癥的短期療效及安全性分析[J].山東醫藥,2016,56(36):1-4.

2、趙舒怡.體外擴增的外周血單核細胞治療肌萎縮側索硬化癥安全性及療效的初步研究[D].南京醫科大學(xué),2023.DOI:10.27249/d.cnki.gnjyu.2023.000262.

3、Barczewska M, Maksymowicz S, Zdolińska-Malinowska I, Siwek T, Grudniak M. Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis: an Original Study. Stem Cell Rev Rep. 2020 Oct;16(5):922-932. doi: 10.1007/s12015-020-10016-7. PMID: 32725316; PMCID: PMC7456414.

4、Shigematsu K, Takeda T, Komori N, et al. Long-term survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) treated with autologous adipose-derived mesenchymal stem cells. Eur Rev Med Pharmacol. 2021 Jun;25(11):4086-4090. DOI: 10.26355/eurrev_202106_26050. PMID: 34156687.

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