骨關(guān)節炎（OA）的疾病負擔與特征：骨關(guān)節炎（OA），特別是占其大部的膝骨關(guān)節炎（KOA），是一種高發(fā)病率和高致殘率的全球性疾病，影響超過(guò)全球7%的人口。在60歲以上人群中，KOA患病率顯著(zhù)（男約10%，女約13%），主要累及中老年和肥胖群體，癥狀表現為疼痛、腫脹、僵硬和活動(dòng)受限。

其核心病理特征是關(guān)節軟骨細胞功能異常（肥大、凋亡）及軟骨基質(zhì)降解與修復失衡。當前治療手段包括藥物（如非甾體抗炎藥、阿片類(lèi)鎮痛藥、慢作用藥物）、關(guān)節腔注射，以及針對難治病例的手術(shù)干預。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療KOA的潛力與挑戰：間充質(zhì)干細胞（MSCs）因其自我更新、多向分化、遷移至損傷部位并分泌多種生物活性因子（促進(jìn)組織再生、抗炎、免疫調節）的特性，被探索用于KOA的關(guān)節內注射治療。初步研究顯示其在緩解膝關(guān)節疼痛和改善軟骨質(zhì)量方面具有潛力。然而，MSCs治療的廣泛應用仍需解決移植排斥反應、潛在腫瘤形成風(fēng)險以及相關(guān)倫理問(wèn)題等關(guān)鍵挑戰。

近日，廣州醫科大學(xué)附屬中醫醫院在國際權威期刊雜志《Medicine (Baltimore)》上發(fā)表了一篇“間充質(zhì)干細胞與膝關(guān)節骨關(guān)節炎：文獻計量分析”的研究綜述[1]。

結果表明：綜述納入了1537篇文獻，其中文獻數量美中兩國貢獻最為突出，合計發(fā)文量占比超50%，此外，近10年來(lái)的文獻研究主要集中在間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的療效和機制研究，并已初步證實(shí)了間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的潛在療效。

中美主導下的干細胞治療骨關(guān)節炎的十年文獻研究進(jìn)展、挑戰與轉化前景

研究旨在探討間充質(zhì)干細胞在治療骨關(guān)節炎中的研究現狀、熱點(diǎn)及未來(lái)研究趨勢，為該領(lǐng)域的研究方向及應用提供依據。

文獻來(lái)源與檢索策略：本研究數據來(lái)源于Web of Science核心合集數據庫（WOSCC）。檢索限定于2012年1月1日至2022年10月31日期間發(fā)表、類(lèi)型為文章或綜述、語(yǔ)言為英文、主題涉及間充質(zhì)干細胞（MSCs）在膝骨關(guān)節炎（KOA）中研究與應用的文獻。具體檢索式為：TS=([MSCs OR MSCs OR MSCs]AND[knee bone arthritis OR KOA])，初步獲得1716篇相關(guān)文獻。

文獻篩選與分析：經(jīng)過(guò)去除重復文獻并嚴格依據納入標準篩選后，最終納入1537篇文獻（包含1113篇研究文章和424篇綜述）進(jìn)行分析。所有納入文獻均使用Hiplot Pro和CiteSpace軟件進(jìn)行文獻計量學(xué)分析，以生成關(guān)于國家、機構、作者、關(guān)鍵詞及參考文獻的統計數據和可視化科學(xué)圖譜。文獻檢索流程及細節如圖1所示。

出版物產(chǎn)出與引用趨勢（2012–2022年）

2012年1月至2022年10月，Web of Science核心合集（WOSCC）共收錄1537篇關(guān)于間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療膝骨關(guān)節炎（KOA）的研究文獻。

該領(lǐng)域呈現顯著(zhù)增長(cháng)趨勢：2012年僅發(fā)文46篇，至2021年達峰值244篇，增幅超430%。所有文獻總被引頻次為41916次，篇均被引27.27次，其中2021年文獻總被引頻次高達9506次，凸顯該年度研究成果影響力尤為突出。引用趨勢分析（圖2A）表明，近十年MSCs在KOA治療領(lǐng)域持續受到全球研究者關(guān)注，尤其在2020–2021年呈現爆發(fā)式增長(cháng)，反映其作為再生醫學(xué)熱點(diǎn)方向的潛力。

國家/地區貢獻分析

全球共有74個(gè)國家/地區參與該領(lǐng)域研究。發(fā)文量前10位國家依次為：美國、中國（主導國家）、意大利、韓國、英國、德國、日本、荷蘭、西班牙和澳大利亞（圖2B–C）。

美中兩國貢獻最為突出，合計發(fā)文量占比超50%，奠定領(lǐng)域核心地位。值得注意的是，歐美國家（意、英、德、荷）與亞洲國家（韓、日）形成第二梯隊，但發(fā)文量較美中存在顯著(zhù)差距，體現研究資源分布的高度不均衡性。國際合作網(wǎng)絡(luò )中，美中合作最為緊密，共同推動(dòng)技術(shù)轉化與臨床驗證，而其他國家的協(xié)作密度相對較低。

作者與機構合作網(wǎng)絡(luò )

作者合作網(wǎng)絡(luò )密度僅為0.0079（圖3A），表明研究者間合作松散，未形成緊密集群。核心作者包括：

• Sekiya Ichiro與Koga Hideyuki（發(fā)文量＞20篇）：聚焦MSCs修復關(guān)節軟骨的療效機制；
• Muneta Takeshi、Tsuji Kunikazu（日本）：臨床轉化研究；
• Maffulli Nicola、Filardo Giuseppe（歐洲）：生物材料與MSCs聯(lián)合療法。

機構合作網(wǎng)絡(luò )密度為0.0093（圖4A），協(xié)同性較弱。發(fā)文前三機構為：特殊外科醫院（發(fā)文量最高）、拉什大學(xué)（26篇）、東京醫科齒科大學(xué)（26篇）（圖4B）。

頂級期刊貢獻分析

被引頻次前10的期刊總被引7771次，占全部文獻總被引次數的18.54%（表1）。被引頻次最高的期刊為：

• Osteoarthritis and Cartilage（骨關(guān)節炎領(lǐng)域頂級期刊，IF:7.0）
• Arthritis Research and Therapy
• American Journal of Sports Medicine（運動(dòng)醫學(xué)權威期刊，IF:6.4）

其中Stem Cells（干細胞領(lǐng)域旗艦期刊，篇均被引119.17次）和Annals of the Rheumatic Diseases（風(fēng)濕病學(xué)頂刊，篇均被引108.5次）單篇影響力最強。這些期刊的研究主題聚焦于關(guān)節修復機制、再生醫學(xué)技術(shù)及臨床轉化（依據期刊官網(wǎng)Scope聲明），代表領(lǐng)域核心知識庫。

關(guān)鍵詞共現與聚類(lèi)特征

關(guān)鍵詞共現是對當前研究問(wèn)題或概念的集中表達，能夠準確描述當前的研究熱點(diǎn)。關(guān)鍵詞共現可視化圖譜如圖5A所示，其中200以上的高頻詞有11個(gè)，100以上的高頻詞有24個(gè)（表2）。除本研究的主要關(guān)鍵詞MSCs、KOA外，該領(lǐng)域的其他高頻關(guān)鍵詞還有關(guān)節軟骨、骨髓、修復、關(guān)節內注射、治療、基質(zhì)細胞、富血小板血漿 (PRP)、分化、再生和自體軟骨細胞植入。

除核心詞“MSCs”和“KOA”外，高頻詞富血小板血漿（PRP）、自體軟骨細胞移植、關(guān)節內注射直接關(guān)聯(lián)當前臨床治療技術(shù)（依據ICRS指南）；分化、再生等詞則指向基礎研究熱點(diǎn)（參照Nature Reviews Rheumatology綜述）。

關(guān)鍵詞爆發(fā)趨勢與前沿預測

關(guān)鍵詞爆發(fā)分析可以反映不同時(shí)期研究熱點(diǎn)的轉移，有助于預測潛在的發(fā)展趨勢和前沿研究，強度越高，影響力越大。MSCs治療KOA領(lǐng)域的關(guān)鍵詞爆發(fā)結果如圖6所示，近十年來(lái)，爆發(fā)強度最大的2個(gè)關(guān)鍵詞是移植（強度：8.81）和外泌體（強度：10.03）。

階段熱點(diǎn)演進(jìn)：

• 2012–2017：膝關(guān)節軟骨細胞修復（經(jīng)典組織工程方向）
• 2018–2019：PRP聯(lián)合移植（臨床增效方案）
• 2020–2022：外泌體（無(wú)細胞治療新策略）、風(fēng)險（安全性焦點(diǎn)）

未來(lái)研究需關(guān)注：MSCs外泌體遞送系統（Science Translational Medicine 2023展望）、細胞因子微環(huán)境調控及治療風(fēng)險控制（原始數據結論）。

共引文獻和爆發(fā)分析

知識庫由共引文獻組成，研究前沿由引用這些知識庫的被引文獻集合構成。共引文獻分析結果如圖7所示，表3列示了共引文獻Top10的詳情。高頻研究主要集中在不同來(lái)源的MSCs在治療KOA的臨床應用、MSCs治療膝關(guān)節軟骨缺損的療效、以及MSCs聯(lián)合透明質(zhì)酸（HA）治療KOA等方面，表明目前的研究熱點(diǎn)是MSCs是否能夠有效治療KOA。

共引文獻的爆發(fā)性分析表明，2012年至2019年的研究主要集中在MSC對關(guān)節軟骨細胞、軟骨缺損和半月板的作用或修復。自2020年以來(lái)，研究重點(diǎn)轉向ADMSC和MSC來(lái)源的外泌體在KOA（關(guān)節軟骨）中的臨床療效或機制探索（表4）。圖8顯示了共引文獻爆發(fā)性前20篇。

十年研究格局與核心發(fā)現

本研究通過(guò)文獻計量分析（CiteSpace/Hiplot Pro）解析2012–2022年1537篇MSCs治療KOA的WOSCC文獻，揭示三大趨勢：

• 學(xué)術(shù)參與激增：美中兩國貢獻51%出版物，特殊外科醫院、Sekiya Ichiro（注：原文”關(guān)谷一郎”為音譯名）等機構/學(xué)者為核心貢獻者；
• 研究范式轉變：從早期軟骨修復機制轉向脂肪來(lái)源MSCs、外泌體療法及風(fēng)險評估框架（原文定義）；
• 期刊影響力：Osteoarthritis and Cartilage等頂刊高被引，印證其成果的領(lǐng)域權威性。

補充背景：脂肪MSCs因易獲取、增殖快成為再生醫學(xué)新焦點(diǎn)（Cell Stem Cell2021）。

間充質(zhì)干細胞的再生機制與治療策略

間充質(zhì)干細胞（MSCs）在膝骨關(guān)節炎（KOA）治療中的核心優(yōu)勢在于雙軌修復機制：

• 直接分化能力：體外實(shí)驗證實(shí)MSCs可分化為軟骨細胞等組織細胞；
• 旁分泌主導的”營(yíng)養效應”：通過(guò)分泌細胞活化因子（如生長(cháng)因子、外泌體）調節局部微環(huán)境，促進(jìn)宿主細胞再生。

當前臨床主要采用關(guān)節腔內注射MSCs懸液（操作簡(jiǎn)易、創(chuàng )傷?。┗?聯(lián)合療法（如MSCs+PRP/HA），多項研究顯示聯(lián)合療法可顯著(zhù)減輕疼痛、加速軟骨修復。但需注意：一項隨機對照試驗指出聯(lián)合療法未優(yōu)于單用MSCs（缺乏影像學(xué)/組織學(xué)佐證），提示療效仍需循證醫學(xué)深度驗證。

目前國際上干細胞治療骨關(guān)節炎的研究領(lǐng)域存在哪些不足？

盡管全球74國參與研究，但合作網(wǎng)絡(luò )密度僅0.0079（作者） 和0.0093（機構），揭示三大斷層：

• 地域失衡：美中主導，其余國家參與度低；
• 機構協(xié)作薄弱：前10機構間缺乏有效聯(lián)動(dòng)（如特殊外科醫院與東京醫齒大未形成合作集群）；
• 學(xué)者孤島現象：僅Sekiya與Koga建立穩定合作（原文指其聚焦”關(guān)節軟骨/半月板機制”）。

此外，文獻計量結果顯示，《骨關(guān)節炎與骨關(guān)節炎》（Osteoarthritis and Cartage）、《關(guān)節炎研究與治療》（Arthritis Research and Therapy）、《美國運動(dòng)醫學(xué)雜志》（American Journal of Sports Medicine）、《干細胞》（Stem Cells）以及《風(fēng)濕病年鑒》（Annals of Rheumatic Diseases）的引用率較高，表明這些期刊發(fā)表的該領(lǐng)域成果具有較高的學(xué)術(shù)價(jià)值。

研究熱點(diǎn)演進(jìn)與未來(lái)方向

為了更好地了解間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的研究現狀，我們進(jìn)行了關(guān)鍵詞共現、關(guān)鍵詞聚類(lèi)和共被引文獻分析。以上分析顯示，該領(lǐng)域的研究主要集中在間充質(zhì)干細胞對關(guān)節軟骨的修復作用以及間充質(zhì)干細胞聯(lián)合PRR（或HA）關(guān)節腔內注射治療膝骨關(guān)節炎的療效。

此外，文獻計量分析結果還顯示，MSCs治療KOA的療效和機制是近十年來(lái)研究的主要熱點(diǎn)。突發(fā)詞或共被引文獻在特定時(shí)間段內使用頻率較高，反映了該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和方向。關(guān)鍵詞和共被引文獻的突發(fā)分析結果表明，脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細胞（ADMSCs）、間充質(zhì)干細胞來(lái)源的外泌體以及間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的風(fēng)險是未來(lái)的研究前沿或趨勢。

細胞來(lái)源選擇與轉化挑戰

對膝關(guān)節周?chē)煌M織MSC特點(diǎn)的研究表明，ADMSC和骨髓MSC（BM-MSC）具有較強的增殖和分化能力，而其他部位的干細胞增殖和分化能力相對較弱。ADMSC和BM-MSC也常被用作治療KOA的種子細胞。ADMSC易于獲取，擴增后能產(chǎn)生大量均質(zhì)性細胞，并有良好的軟骨發(fā)生分化能力，這可能是人們考慮ADMSC的主要原因。MSC分泌的外分泌體被認為在膝關(guān)節組織的修復中發(fā)揮重要作用。

因此，易于提取、免疫原性和生物毒性較低的MSC外泌體已開(kāi)始用于KOA治療的研究。MSC來(lái)源的外泌體所攜帶的特定營(yíng)養因子能夠調節細胞代謝和免疫環(huán)境，發(fā)揮抗炎作用。這些因子有利于恢復軟骨細胞細胞外基質(zhì)的穩態(tài)，促進(jìn)軟骨再生，改善癥狀，延緩KOA的進(jìn)展。

然而存在三大轉化瓶頸：

• 外泌體臨床療效缺乏組織學(xué)/影像學(xué)實(shí)證；
• 安全性風(fēng)險：移植排斥、潛在腫瘤形成及倫理爭議；
• 技術(shù)壁壘：供體年齡限制、體外擴增導致功能衰減。

結論

關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的論文發(fā)表量和被引量逐年遞增，這意味著(zhù)間充質(zhì)干細胞在膝骨關(guān)節炎臨床治療中具有巨大的應用潛力。各國、各機構和作者需要加強合作，共同推動(dòng)間充質(zhì)干細胞用于膝骨關(guān)節炎治療的發(fā)展。

近10年來(lái)，該領(lǐng)域的研究主要集中在間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的療效和機制研究，并已初步證實(shí)了間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的潛在療效。

未來(lái)，該領(lǐng)域的研究前沿和趨勢可能是ADMSCs、間充質(zhì)干細胞來(lái)源的外泌體以及MSCs應用的風(fēng)險。對這些主題的深入研究將有助于進(jìn)一步明確間充質(zhì)干細胞在治療膝骨關(guān)節炎中的作用。

[1]:盧，臨津 BD a；梁浩東 醫學(xué)博士a ;李歡 MD b ;黃凱敏 BD a ;黃偉 BD a ;葉子君 BD a,*. 間充質(zhì)干細胞與膝關(guān)節骨關(guān)節炎：文獻計量分析. Medicine 104(27):p e43201，2025年7月4日。 | DOI： 10.1097/MD.0000000000043201 

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