描述：2026年《帕金森病雜志》綜述揭示：從胎兒腹側中腦多巴胺能神經(jīng)元移植，到PSC（胚胎/誘導多能干細胞）衍生vmDA祖細胞臨床試驗，細胞療法歷經(jīng)數十年演進(jìn)。早期試驗曾出現移植誘發(fā)性運動(dòng)障礙（GID）及α-突觸核蛋白病理蔓延，但后續研究明確了理想患者特征。當前全球多項I/II期試驗顯示短期安全性良好，但細胞存活率低（約5%）、1?F-DOPA攝取未恢復正常。III期試驗已啟動(dòng)，仍需優(yōu)化劑量、遞送及免疫抑制方案。

一、帕金森病與細胞療法的邏輯

帕金森?。≒D）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。其病理特征有二：一是路易小體與路易神經(jīng)突中α-突觸核蛋白的異常積聚；二是黑質(zhì)腹側中腦多巴胺能（vmDA）神經(jīng)元的進(jìn)行性凋亡。后者負責調控運動(dòng)機能，其喪失直接導致了震顫、僵硬與動(dòng)作遲緩等典型運動(dòng)障礙。

病程早期，上述癥狀通?？杀凰幬镉行Э刂?。然而，隨著(zhù)病情進(jìn)展，藥效逐漸下降，并可能誘發(fā)嚴重副作用。多巴胺細胞療法應運而生，通過(guò)向腦內移植外源性神經(jīng)元，以替代喪失的vmDA神經(jīng)元，成為極具前景的治療策略。該領(lǐng)域歷經(jīng)數十年探索，從最初采用胎兒組織來(lái)源的多巴胺細胞，發(fā)展到近年利用干細胞制備的多巴胺細胞并進(jìn)入臨床試驗，取得了長(cháng)足進(jìn)步。但與此同時(shí)，該療法也易滋生誤解。

在此背景下，2026年4月17日，國際知名期刊《帕金森病雜志》（Journal of Parkinson’s Disease）發(fā)表了一篇題為“干細胞治療與帕金森?。嚎茖W(xué)與誤解”的研究綜述^[1]。

本文旨在回顧該療法的演進(jìn)歷程（過(guò)去、現在與未來(lái)），在辨析常見(jiàn)誤解的基礎上，建立合理預期，凸顯其真正潛力，以增強學(xué)界與公眾的信心與樂(lè )觀(guān)態(tài)度，并對帕金森病多巴胺細胞療法的現狀做出批判性總結。

二、過(guò)去：胎兒組織移植——從希望到局限

2.1 早期探索與成功信號

早在20世紀80年代，科學(xué)家將大鼠胚胎腹側中腦多巴胺能（hfVM）神經(jīng)元移植到帕金森病模型大鼠中，移植物存活、釋放多巴胺、改善運動(dòng)障礙。隨后的人源hfVM移植在開(kāi)放標簽試驗中取得了令人振奮的結果：部分患者運動(dòng)評分顯著(zhù)改善，甚至可停用多巴胺能藥物。

2.2 雙盲試驗的冷水

然而，20世紀90年代美國國立衛生研究院資助的兩項雙盲安慰劑對照試驗潑了冷水。療效個(gè)體差異大，且15%至56%的患者出現了移植誘發(fā)性運動(dòng)障礙（GID），部分嚴重到需要深部腦刺激手術(shù)來(lái)控制。

原因何在？后來(lái)分析發(fā)現，胎兒組織中混雜了血清素能神經(jīng)元，它們釋放的5-羥色胺可能是GID的元兇。此外，尸檢報告顯示，移植多年的神經(jīng)元內出現了α-突觸核蛋白陽(yáng)性的路易小體——帕金森病的病理可以“蔓延”到移植細胞。但需要指出，這種蔓延非常緩慢（最長(cháng)存活24年的病例中，絕大多數vmDA神經(jīng)元仍然健康），所以“療法必然失敗”的說(shuō)法并不準確。

2.3 重新評估與患者選擇

后續研究認識到帕金森病的異質(zhì)性：早期、年輕、對左旋多巴反應良好、下游神經(jīng)環(huán)路完整的患者，移植效果遠優(yōu)于晚期患者。這是因為他們的腦內還保留著(zhù)較好的“土壤”，移植的“種子”更容易扎根整合。

但胎兒組織移植有一個(gè)根本性死結：來(lái)源不可持續。治療一個(gè)患者需要4-5個(gè)胎腦，無(wú)法標準化生產(chǎn)。TRANSEURO研究中，87例計劃手術(shù)因組織短缺而取消。這直接推動(dòng)了干細胞衍生移植的崛起。

三、當下：干細胞移植——從分化到臨床

多能干細胞（PSC）的類(lèi)型、特性與選擇困境：PSC具有無(wú)限自我更新和分化為任何細胞類(lèi)型（包括腹側中腦多巴胺能神經(jīng)元）兩大核心特性，主要包括胚胎干細胞（ESC）和誘導多能干細胞（iPSC）。ESC來(lái)源于囊胚期內細胞團，在部分司法管轄區存在倫理爭議；而iPSC通過(guò)強制表達多能性轉錄因子（Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc）對體細胞進(jìn)行重編程產(chǎn)生，規避了倫理問(wèn)題，且可實(shí)現自體移植從而避免免疫排斥。

然而，iPSC重編程可能增加遺傳或表觀(guān)遺傳異常的風(fēng)險。目前學(xué)界尚未就使用ESC還是iPSC達成共識，因此在正在進(jìn)行的臨床試驗中，兩者均被用于衍生腹側中腦多巴胺能神經(jīng)元。

分化方案的演進(jìn)——從早期失敗到關(guān)鍵突破：早期分化嘗試通過(guò)形成表達PAX6的神經(jīng)中間體（如擬胚體或共培養）產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)元，但這些細胞并非特異性的腹側中腦類(lèi)型，移植到6-羥基多巴胺損傷的嚙齒動(dòng)物后存活率差、運動(dòng)改善微弱。

關(guān)鍵突破在于發(fā)現真正的腹側中腦多巴胺能神經(jīng)元起源于表達FOXA2和LMX1的神經(jīng)中間體，據此開(kāi)發(fā)了新方案：雙重抑制SMAD信號通路（TGF-β和BMP），同時(shí)激活SHH和經(jīng)典WNT信號通路，并添加適當生長(cháng)因子。由此分化的神經(jīng)元在動(dòng)物模型中存活率和功能顯著(zhù)優(yōu)于早期方案。后續研究進(jìn)一步優(yōu)化了生長(cháng)因子的時(shí)機與濃度，并引入流式分選技術(shù)，使方案日趨成熟。

臨床轉化的安全性質(zhì)疑、控制措施與初步試驗結果：上述方案已按良好生產(chǎn)規范（GMP）標準改進(jìn)，推動(dòng)了PSC衍生的vmDA祖細胞進(jìn)入早期臨床試驗。然而，最大隱憂(yōu)在于：即使移植極少量未分化的PSC，也可能導致畸胎瘤形成。研究表明，含有1%未分化人ESC的移植物即可在免疫缺陷小鼠中致瘤。但通過(guò)嚴格的臨床前測試與質(zhì)量控制（如確保未分化細胞比例低于0.1%），可達到安全標準。目前全球至少1200名患者接受了基于PSC的細胞療法移植，迄今未見(jiàn)腫瘤形成報告。

2020年，首例PSC來(lái)源的vmDA祖細胞移植患者病例報告發(fā)表。該患者接受的是自體iPSC來(lái)源的vmDA祖細胞移植。盡管1?F-DOPA攝取和臨床運動(dòng)評分有所改善，但最顯著(zhù)的改善體現在生活質(zhì)量上——患者自述生活質(zhì)量顯著(zhù)提高。然而，因僅治療一名患者，這些結果無(wú)法推廣，凸顯了開(kāi)展涉及多名患者的早期臨床試驗的必要性。

此后，美國、中國、歐洲和亞洲各地開(kāi)展了多項類(lèi)似試驗（見(jiàn)表1），包括由英國劍橋大學(xué)與瑞典隆德大學(xué)聯(lián)合開(kāi)展的STEM-PD試驗。截至撰稿時(shí)，其中三項試驗的結果已發(fā)表于同行評審期刊。

日本的一項I/II期開(kāi)放標簽試驗中，患者接受了低劑量或高劑量的同種異體iPSC衍生vmDA祖細胞移植。所有患者均未觀(guān)察到異常生長(cháng)、腫瘤形成或GID。后者與早期hfVM試驗中5-HT神經(jīng)元污染導致GID的假設相符。然而，鑒于隨訪(fǎng)期相對較短，長(cháng)期安全性尚不能完全排除。PET成像顯示，所有患者的1?F-DOPA攝取量均有輕微增加，高劑量組更為顯著(zhù)。但高劑量組的絕對1?F-DOPA攝取值低于低劑量組，且兩組的攝取值均遠低于健康個(gè)體水平。

這表明，移植后存活并成熟為功能性多巴胺能神經(jīng)元的祖細胞數量，遠未達到完全修復神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )所需的數量。耐人尋味的是，這與TRANSEURO試驗的結果相似——后者同樣存在個(gè)體差異，但臨床運動(dòng)評分改善最大的患者，其1?F-DOPA攝取值已恢復至與健康對照組相當的水平。

為補充上述試驗，美國（Bluerock Therapeutics/Bayer）與韓國分別開(kāi)展了兩項I/IIa期開(kāi)放標簽試驗?；颊呓邮芰说蛣┝炕蚋邉┝縣ESC衍生的vmDA祖細胞移植。與日本試驗類(lèi)似：未見(jiàn)異常生長(cháng)、腫瘤或GID，短期安全性良好；臨床運動(dòng)評分適度改善，提示潛在療效，但PET顯像中1?F-DOPA攝取量仍未恢復正常。

需要審慎指出，上述三項試驗均存在局限性：樣本量小、缺乏對照組、開(kāi)放標簽設計（患者與研究者均知曉所接受的治療）。因此，其療效數據可能受到安慰劑效應和/或觀(guān)察者偏倚的影響，須謹慎解讀。盡管如此，短期安全性數據已使監管機構有信心批準更大規模的臨床試驗。

事實(shí)上，Bluerock Therapeutics/Bayer已于2025年9月啟動(dòng)一項III期隨機、假手術(shù)對照、雙盲試驗。該試驗規模遠超此前的I/II期試驗，旨在更嚴格地評估hESC衍生vmDA祖細胞移植的療效，并期望在獲得積極結果后最終取得上市許可。同樣，日本試驗的更大規模后續研究也正在籌劃之中。

四、未來(lái)：攻堅克難——從存活率到非運動(dòng)癥狀

盡管III期已啟動(dòng)，部分學(xué)者認為為時(shí)過(guò)早——因為此前試驗中，尚無(wú)患者實(shí)現PET攝取正?；?、PD藥物減量或運動(dòng)評分顯著(zhù)改善。因此，在開(kāi)展大規模決定性試驗前，需先在小規模研究中優(yōu)化以下幾個(gè)核心問(wèn)題（圖1）：

4.1 提高祖細胞存活率

目前估計移植后存活率僅約5%。增加初始劑量需要更多次腦內穿刺，每次增加約1%的血管損傷風(fēng)險。亟需單次穿刺、防回流的新型注射器械。

成年大腦缺乏足夠的神經(jīng)營(yíng)養支持。補充GDNF可提高存活率，但會(huì )降低細胞成熟度，需要優(yōu)化時(shí)機；TNF-α抑制劑阿達木單抗也被證明可改善存活。

4.2 解決免疫排斥

避免免疫抑制的三種策略：

• 自體iPSC：耗時(shí)、昂貴，無(wú)法規避散發(fā)性PD風(fēng)險。
• HLA匹配庫：如英國需要約150條細胞系才能覆蓋大部分人群，成本高昂。
• 低免疫原性PSC：敲除HLA并過(guò)表達CD47。但CD47可能使惡性細胞逃避免疫監視，需引入安全開(kāi)關(guān)。

4.3 調節神經(jīng)元活動(dòng)——化學(xué)遺傳學(xué)（DREADDs）

直接移植到紋狀體無(wú)法重建上游黑質(zhì)-紋狀體環(huán)路。移植到黑質(zhì)可重建，但需要長(cháng)距離軸突生長(cháng)（可用靶向直流電刺激引導）。

更前沿的策略是化學(xué)遺傳學(xué)：在移植細胞中導入工程化受體（如對氯氮平-N-氧化物CNO反應的Gq偶聯(lián)受體），可通過(guò)外部給藥誘導去極化、增強多巴胺釋放，改善運動(dòng)功能。同時(shí)可用[11C]CNO-PET可視化表達DREADD的神經(jīng)元。但基因導入存在突變風(fēng)險，同樣需要安全開(kāi)關(guān)。

4.4 解決非運動(dòng)癥狀

當前療法僅改善部分運動(dòng)癥狀，對認知缺陷、癡呆等非運動(dòng)癥狀收效甚微，因為這些癥狀源于非多巴胺能神經(jīng)元（如基底前腦膽堿能神經(jīng)元）的退化。未來(lái)方向是聯(lián)合移植互補細胞類(lèi)型——例如補充膽堿能神經(jīng)元，以全面改善生活質(zhì)量。

---

五、常見(jiàn)誤解與事實(shí)澄清

誤解	事實(shí)
“胎兒移植試驗完全失敗”	部分患者確實(shí)獲益顯著(zhù)，但GID和病理蔓延問(wèn)題限制了應用；且患者選擇不當是重要原因
“帕金森病病理會(huì )迅速摧毀移植細胞”	病理蔓延極其緩慢（數年至數十年），絕大多數移植細胞長(cháng)期存活
“干細胞移植會(huì )致癌”	嚴格質(zhì)控（未分化細胞<0.1%）下，全球1200例患者尚無(wú)腫瘤報告
“移植后就能根治帕金森病”	目前僅旨在修復運動(dòng)回路、緩解癥狀，無(wú)法阻止非多巴胺能系統的退化
“所有患者都適合細胞移植”	早期、年輕、左旋多巴反應好的患者效果最佳；晚期患者受益有限

---

六、總結與展望

從胎兒組織到多能干細胞，帕金森病多巴胺細胞療法走過(guò)了數十年跌宕起伏的歷程。早期試驗的挫折促使我們更深入地理解患者選擇、細胞純度、存活率等問(wèn)題；當前早期臨床試驗證實(shí)了短期安全性，但療效依然有限，PET顯示多巴胺能信號遠未恢復正常。

未來(lái)的突破依賴(lài)于多學(xué)科協(xié)作：優(yōu)化細胞存活（新型器械、生長(cháng)因子聯(lián)合）、解決免疫排斥（低免疫原性PSC）、重建完整環(huán)路（化學(xué)遺傳學(xué)、軸突引導）、以及聯(lián)合移植治療非運動(dòng)癥狀。

III期試驗已經(jīng)啟動(dòng)，但在此之前，我們仍需以迭代方式開(kāi)展小規模優(yōu)化研究，避免重蹈“過(guò)早開(kāi)展大規模試驗導致失敗”的覆轍。正如綜述作者所言：正視并克服當前方法的不足，才能防止多巴胺細胞療法再度被棄。

七、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料：

[1]：Stamper A, Bulstrode H, Barker RA. Stem cell treatments and Parkinson’s disease: Science and misconceptions. Journal of Parkinson’s Disease. 2026;0(0). doi:10.1177/1877718X261434672

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我。