干細胞和腦癱

腦癱 (CP) 是一個(gè)總稱(chēng)，用于描述圍產(chǎn)期腦損傷引起的疾病。腦癱可由多種因素引起，包括早產(chǎn)、子宮感染、發(fā)育過(guò)程中缺乏營(yíng)養支持、出生時(shí)缺氧以及遺傳畸變。雖然腦性癱瘓的病因是多因素的，但損傷始終會(huì )導致各種神經(jīng)運動(dòng)缺陷，通常伴有其他癥狀，例如視覺(jué)和認知障礙。

當大腦在敏感的圍產(chǎn)期發(fā)生損傷時(shí)，常駐的腦細胞就無(wú)法促進(jìn)大腦的正常生長(cháng)和發(fā)育。神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞死亡和/或無(wú)法成熟，連接各個(gè)大腦區域的白質(zhì)束受損。重要的是，連接大腦運動(dòng)區和脊髓并幫助控制運動(dòng)的皮質(zhì)脊髓束（CST）經(jīng)常受到損傷。如果沒(méi)有功能性CST連接，就會(huì )出現運動(dòng)缺陷。

干細胞移植是一種再生療法，有可能替代腦癱患者大腦中受損和無(wú)功能的細胞，并為剩余的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞提供支持。干細胞有很多種，每種都有不同且獨特的特性。

隨著(zhù)研究的進(jìn)展，我們發(fā)現干細胞可以被誘導成為更專(zhuān)門(mén)的細胞類(lèi)型，當移植到體內時(shí)，它們可以為受損的環(huán)境提供支持。此外，我們可以修飾這些干細胞以表達某些可以增強這種能力的因子。我們還可以修改細胞以表達疤痕降解因子，這有助于減少大腦疤痕并促進(jìn)康復。

干細胞移植治療腦癱領(lǐng)域有大量研究，下面將在臨床前動(dòng)物研究和臨床試驗的背景下對此進(jìn)行討論。

什么是干細胞？

干細胞有兩個(gè)不同于體內其他細胞的特征。首先，它們有能力在很長(cháng)一段時(shí)間內分裂和復制自己。其次，他們可以區分轉化為更具體的功能細胞類(lèi)型。這意味著(zhù)它們可以轉化為身體的特殊細胞類(lèi)型，例如心臟、肺或腦細胞。長(cháng)期細胞分裂和分化能力的兩個(gè)特征對于再生治療策略具有一些非常重要的影響。干細胞能夠長(cháng)期復制自身，這意味著(zhù)它們的供應理論上是無(wú)限的。下面，我們將討論與CP治療相關(guān)的一些最重要的干細胞類(lèi)型。

胚胎干細胞（ESC）存在于發(fā)育中的胚胎中。這些細胞被稱(chēng)為多能細胞，這意味著(zhù)它們有可能分化成人體中發(fā)現的所有細胞類(lèi)型。ESC已被廣泛研究，以了解調節其“干細胞性”的分子途徑，以及引導分化為更專(zhuān)門(mén)的細胞類(lèi)型的途徑（例如，一個(gè)ESC如何成為神經(jīng)元，另一個(gè)ESC如何成為皮膚細胞） ？）。

ESC因其多功能的分化能力而具有修復受損組織的獨特潛力。這意味著(zhù)胚胎干細胞可用于治療大量疾病。然而，科學(xué)家們仍在努力拼湊出正確的生物密碼，以將ESC完全分化為所需的細胞類(lèi)型。尚未了解完整的分子圖譜的一個(gè)后果是，ESC衍生的細胞有時(shí)可以恢復為多能細胞并形成腫瘤。另一個(gè)缺點(diǎn)是ESC的衍生需要使用胚胎細胞，從而引發(fā)道德和倫理困境。

2008年，山中伸彌 教授因發(fā)現四種生物因子而獲得諾貝爾獎，這些生物因子可用于將任何體細胞（完全分化）細胞轉變?yōu)槎嗄芨杉毎?。這些新的類(lèi)似ESC的細胞被稱(chēng)為誘導多能干細胞(iPSC)。這一發(fā)現引起了科學(xué)界的極大關(guān)注。能夠產(chǎn)生多能干細胞基本上消除了獲得多能干細胞對胚胎組織的需求。通常，如果患者要接受干細胞移植，則需要這些細胞的供體（同種異體移植）。然而，iPSC 可以源自患者自身的體細胞。

近年來(lái)，新技術(shù)已經(jīng)允許研究直接重編程細胞。在這種情況下，體細胞可以直接轉化為所需的細胞類(lèi)型，基本上繞過(guò)了使用 iPSC 技術(shù)時(shí)所需的多能階段。這些直接重編程細胞的好處之一是降低腫瘤形成的風(fēng)險。然而，需要進(jìn)一步的研究才能充分了解我們如何以安全有效的方式生成這些細胞。

雖然ESC和iPSC是多功能細胞的絕佳來(lái)源，但它們本身不方便移植（由于腫瘤形成），因此在移植前它們幾乎總是被誘導分化為更特化的細胞類(lèi)型。

神經(jīng)前體細胞 (NPC)是在人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(CNS)中發(fā)現的干細胞。這些干細胞比多能干細胞分化程度更高，因為它們只能分化成中樞神經(jīng)系統中的細胞。因此，它們被稱(chēng)為多能的干細胞。NPC可以取自捐贈者或患者，在培養皿中生長(cháng)，然后移植到患者體內。與其他細胞類(lèi)型相比，NPC在治療CP方面具有獨特的優(yōu)勢；它們分化成腦細胞的能力為它們提供了最大的潛力，可以適當地融入受傷的大腦并替換受損和無(wú)功能的細胞。

間充質(zhì)干細胞(MSC) 是另一種已用于CP相關(guān)研究的干細胞。這些細胞有兩個(gè)主要來(lái)源，要么來(lái)自骨髓（BMMSC），要么來(lái)自臍帶血（UC-MSC）。與NPC一樣，MSC具有多能性，它們有可能分化成各種細胞類(lèi)型，在體內發(fā)揮結構和免疫作用。間充質(zhì)干細胞幾十年來(lái)一直用于研究和臨床。它們的優(yōu)點(diǎn)在于易于獲取和免疫調節特性。然而，間充質(zhì)干細胞缺乏完全分化為中樞神經(jīng)系統功能細胞的全部潛力，因此，它們不太可能成為未來(lái)多能干細胞研究的主要焦點(diǎn)。

	優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)
?ESC衍生細胞	可以分化為用戶(hù)希望的任何細胞類(lèi)型 經(jīng)過(guò)充分研究	銷(xiāo)毀任何胚胎 形成腫瘤的風(fēng)險 獲得所需細胞類(lèi)型的漫長(cháng)過(guò)程
?iPSC衍生細胞	可以分化為用戶(hù)希望的任何細胞類(lèi)型 可以從患者自身的細胞中提取，因此移植時(shí)的排斥風(fēng)險最小。	形成腫瘤的風(fēng)險 獲得所需細胞類(lèi)型的漫長(cháng)過(guò)程
多能干細胞（例如 NPC、MSC、HSC）?	-已經(jīng)以所需的格式存在于體內 -腫瘤形成的風(fēng)險低 ?	– 回收細胞的潛在侵入性過(guò)程 – 供應有限 – 如果患者有遺傳風(fēng)險因素，如果從患者身上提取這些基因，這些基因將持續存在于這些細胞中。 可以通過(guò)使用捐贈者來(lái)克服，但這會(huì )增加拒絕的風(fēng)險

移植干細胞的來(lái)源

在討論移植策略時(shí)，所有干細胞，無(wú)論其類(lèi)型如何，都可以分為同種異體或自體干細胞。同種異體細胞是取自捐贈者并給予患者的細胞，而自體細胞則來(lái)自患者。同種異體干細胞的優(yōu)點(diǎn)在于可以創(chuàng )建大型干細胞庫，可以長(cháng)期冷凍和儲存干細胞捐贈。當需要時(shí)，可以將細胞解凍并在短時(shí)間內給予患者。然而，同種異體細胞的缺點(diǎn)是移植后存在很高的免疫排斥風(fēng)險，因為細胞來(lái)自供體。相反，自體干細胞產(chǎn)生免疫排斥的風(fēng)險最小，因為它們來(lái)自患者。然而，提取細胞和培養它們的過(guò)程可能很漫長(cháng)。

?臨床前干細胞研究

CP研究人員一直在利用各種細胞類(lèi)型，包括ESC和iPSC衍生的NPC、MSC以及在大腦中發(fā)現的多能NPC。結果令人鼓舞，干細胞移植已導致大腦適度的功能改善和積極的解剖學(xué)變化。

作為兒童大腦健康網(wǎng)絡(luò )臨床前研究團隊的一部分，Michael Fehlings博士和他的實(shí)驗室（克倫比爾研究所、大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò )和多倫多大學(xué)）目前正在研究NPC和人類(lèi)iPSC衍生的NPC治療腦癱的作用。該團隊正在開(kāi)發(fā)可重復的腦癱動(dòng)物模型，并將這些干細胞注射到大腦中。重要的是，這項研究的重點(diǎn)是使用干細胞治療慢性損傷。這意味著(zhù)我們正在設計的干細胞療法在腦損傷發(fā)生后很長(cháng)時(shí)間內仍然有效。

在臨床前模型中，需要克服的一些障礙是：提高移植后大腦中的細胞存活率，降低腫瘤形成的風(fēng)險（在多能衍生細胞的情況下），以及了解我們如何迫使移植的細胞更好地融入現有的神經(jīng)元通路。

盡管存在這些挑戰，從干細胞如何發(fā)揮作用以及如何融入受損的中樞神經(jīng)系統中收集到的知識仍然非常有用。這些信息幫助研究人員推進(jìn)細胞移植策略，并更好地了解腦損傷后內源性NPC（大腦內發(fā)現的干細胞）的作用。

干細胞治療腦癱的臨床試驗

目前全球有12項利用干細胞治療腦癱的臨床試驗。其中四項正在招募，一項正在積極但尚未招募，七項已完成。其中許多試驗都使用骨髓/血源性單核細胞（最初在骨髓中發(fā)現的細胞組合，其中含有造血干細胞（產(chǎn)生紅細胞和白細胞的干細胞，也稱(chēng)為HSC）和BM-MSC）。其他人則使用純化的HSC，或含有UC-MSC和HSC的臍帶血。其中許多試驗已經(jīng)通過(guò)了臨床試驗的初始階段，這些試驗僅尋求評估干預措施的正確劑量和安全性。這些試驗實(shí)際上開(kāi)始測試這些干細胞治療腦癱的功效。

迄今為止，僅發(fā)表了一項研究的結果。這項研究有三組兒童參與者：僅接受傳統康復治療的兒童，接受促紅細胞生成素藥物（顯示有希望治療腦癱）和傳統康復治療的兒童，或接受臍帶血（含有干細胞）+促紅細胞生成素的兒童+常規康復治療。研究發(fā)現，與其他治療組相比，接受干細胞治療的組在認知和運動(dòng)評估方面表現出更大的改善。

近二十中國干細胞治療腦癱的臨床進(jìn)展，有哪些醫院開(kāi)展了臨床試驗

隨著(zhù)對不同細胞類(lèi)型治療腦癱的研究越來(lái)越多，這種多功能性將非常有用。然而，學(xué)習如何完全控制NPC和iPSC并最大限度地發(fā)揮其潛力是一個(gè)持續的研究領(lǐng)域，需要大量的時(shí)間和金錢(qián)。盡管如此，研究人員一直在努力工作，在廣泛合作、資金和奉獻的幫助下，2015年初擱置的世界首個(gè)iPSC臨床試驗（RIKEN年齡相關(guān)性黃斑變性試驗）現已恢復。

制造和監管問(wèn)題

盡管近年來(lái)臨床試驗取得了進(jìn)展,但仍有一些障礙需要克服,以使干細胞成為一種廣泛的治療方法。干細胞界目前面臨的主要問(wèn)題之一是 “擴大規模 “的問(wèn)題。

在實(shí)驗室中，干細胞是在培養皿中培養的。使用這種方法來(lái)治療一兩個(gè)病人是可行的，但隨著(zhù)干細胞療法接近臨床，越來(lái)越需要開(kāi)發(fā)大規模制造細胞的策略。被稱(chēng)為生物反應器的工具是解決這個(gè)問(wèn)題的一個(gè)有希望的方法，然而，隨著(zhù)新的大規模生產(chǎn)策略，細胞生產(chǎn)的協(xié)議將需要重新評估，細胞生產(chǎn)的效率也將改變。為了更好地了解我們如何能夠大量生產(chǎn)我們想要的干細胞，我們需要進(jìn)行更多的研究。

另一個(gè)問(wèn)題是，監管機構(如美國食品和藥物管理局和加拿大衛生部)很難為干細胞的生產(chǎn)和使用制定標準化的準則。不僅每一種獨特的細胞類(lèi)型都需要單獨的法規，而且與傳統藥物相比，細胞是一種完全不同的生物治療方法。細胞是活的實(shí)體，它們對人體的影響不會(huì )有那么好的定義。迫切需要更好地建立這些準則，并使制造過(guò)程標準化，以減少生產(chǎn)過(guò)程中細胞之間的變異性。在基礎科學(xué)層面，其中一些挑戰將通過(guò)提高我們對細胞工作機制的理解來(lái)克服?；A科學(xué)家、臨床醫生、行業(yè)伙伴、監管機構和病人倡導者都需要共同努力，幫助干細胞療法向前發(fā)展。

干細胞療法的風(fēng)險和局限性

必須提醒的是，干細胞療法仍然是一種實(shí)驗性技術(shù)，還沒(méi)有準備好作為CP患者的標準護理。如前所述，腫瘤形成的風(fēng)險是一個(gè)必須克服的障礙。這是一個(gè)需要解決的重要問(wèn)題，因為干細胞一旦被注入體內，就無(wú)法被移除。目前，ESCs和iPSCs向更多分化細胞類(lèi)型的 “重編程過(guò)程 “是否是形成腫瘤的主要原因，仍然不甚明了。目前，一些研究項目正在進(jìn)行中，以減少并盡可能消除可能形成腫瘤的流氓干細胞的產(chǎn)生。還必須解決 “擴大規模 “的問(wèn)題，并為干細胞在臨床上的使用制定明確的監管準則。

干細胞療法的前景是巨大的，它為以前無(wú)法治療的疾病提供了新的治療方法，預示著(zhù)醫學(xué)的潛在革命。然而，它不可能提供一站式的神奇子彈來(lái)緩解所有的臨床癥狀。就CP而言，干細胞療法可能會(huì )導致功能的小幅增加，進(jìn)而使大多數患者的生活質(zhì)量得到明顯的改善。此外，目前還不知道干細胞移植的有益效果會(huì )持續多久，以及是否需要在幾年內多次移植干細胞來(lái)改善或維持功能恢復。

作為一個(gè)社區，我們必須管理我們對干細胞療法的期望。如上所述，這種治療方法仍在發(fā)展中，尚未在臨床上被廣泛接受。雖然干細胞療法在未來(lái)治療CP方面有巨大的潛力，但對這些細胞的研究是一個(gè)漫長(cháng)的過(guò)程，需要投入大量的時(shí)間和金錢(qián)。支持推動(dòng)干細胞療法的研究，將有助于在未來(lái)20年內將這種療法快速推向醫學(xué)的前沿。

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