概述：帕金森病 (PD) 是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，影響全球超過(guò)1000萬(wàn)人。這種疾病的癥狀會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而惡化，包括顫抖、行走困難、僵硬以及其他使人衰弱的運動(dòng)和非運動(dòng)問(wèn)題。PD是全世界干細胞研究特別活躍的領(lǐng)域，科學(xué)家們正在使用干細胞來(lái)更好地了解該疾病并尋找潛在的新療法。
在這個(gè)部分：
什么是帕金森??？
帕金森病 (PD) 是一種常見(jiàn)、慢性且無(wú)法治愈的大腦神經(jīng)退行性疾病。這種疾病的特點(diǎn)是大腦許多區域的特定腦細胞（神經(jīng)元）死亡，尤其是大腦底部（中腦）附近一個(gè)稱(chēng)為“黑質(zhì)”結構的關(guān)鍵部位。雖然懷疑這種細胞死亡是由于遺傳和環(huán)境因素的某種結合，但這些神經(jīng)元死亡和帕金森病發(fā)作的根本原因在很大程度上是未知的。
帕金森病的特征是大腦許多區域和身體其他部位的細胞（神經(jīng)元）死亡。除了大腦底部（中腦）附近一個(gè)稱(chēng)為“黑質(zhì)”結構（以藍色顯示）的關(guān)鍵部位的神經(jīng)元丟失外，其他位置的神經(jīng)元也丟失，包括腦干區域（如圖所示）黑色）以及嗅球（綠色）和皮質(zhì)（灰色）。大腦外的細胞也會(huì )受到影響，包括腸道內的細胞（未顯示）。
成人大腦包含大約860億個(gè)神經(jīng)元。神經(jīng)元使用稱(chēng)為神經(jīng)遞質(zhì)的小分子作為它們之間進(jìn)行通信并在整個(gè)大腦中傳輸信號的一種方式。然而，并不是所有的神經(jīng)元都是一樣的，不同類(lèi)型的神經(jīng)元使用不同的化學(xué)信使相互交流。就PD而言，中腦中死亡的一種主要神經(jīng)元使用一種稱(chēng)為多巴胺的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行交流。正是這些神經(jīng)元和它們產(chǎn)生的多巴胺化學(xué)信號的缺失導致了PD患者的一些主要特征，最顯著(zhù)的是運動(dòng)緩慢和僵硬。
隨著(zhù)時(shí)間的推移，隨著(zhù)越來(lái)越多的這些細胞以及大腦不同部位的細胞死亡，癥狀會(huì )逐漸惡化，最終包括靜息性震顫、行走困難、一系列非運動(dòng)問(wèn)題，大約80%的患者在發(fā)病20年后出現癡呆。
帕金森病目前如何治療？
由于PD的許多主要特征是由釋放多巴胺的神經(jīng)元的喪失引起的，因此治療的重點(diǎn)是替代多巴胺或用模擬其作用的藥物（例如左旋多巴或多巴胺激動(dòng)劑）來(lái)模擬其作用，這些藥物已產(chǎn)生巨大的臨床益處自1960年代以來(lái)。然而，隨著(zhù)時(shí)間的推移，這些藥物會(huì )產(chǎn)生明顯的副作用，包括不穩定的運動(dòng)反應和不??自主運動(dòng)（運動(dòng)障礙）以及神經(jīng)精神問(wèn)題。因此，這些需要持續服用的藥物會(huì )產(chǎn)生問(wèn)題，這些問(wèn)題最終可能與它們用于治療的疾病一樣有問(wèn)題。
對于疾病的晚期階段，也可以使用侵入性腦深部手術(shù)刺激，但并非沒(méi)有風(fēng)險，并且與藥物選擇一樣，可能只能暫時(shí)緩解癥狀。
我們如何使用干細胞來(lái)了解和治療帕金森??？
干細胞正以多種方式用于了解疾病過(guò)程并尋找可能治療PD的新方法。通過(guò)在實(shí)驗室中使用干細胞
- (1) 通過(guò)在顯微鏡下研究受影響的神經(jīng)元來(lái)模擬疾病或
- (2) 將健康的神經(jīng)元移植到患者體內以替換因疾病而丟失的細胞，干細胞正在幫助科學(xué)家發(fā)現新的有關(guān)疾病如何引發(fā)以及有朝一日如何治療的線(xiàn)索。
干細胞移植治療帕金森的作用機制
1、細胞替代作用
MSC是一種具有多項分化潛能的干細胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化?？蒲腥藛T將MSC移植入帕金森病動(dòng)物模型，發(fā)現動(dòng)物的行為學(xué)得到顯著(zhù)改善，更重要的是在大腦中發(fā)現GFP標記的酪氨酸羥化酶（TH）陽(yáng)性細胞，這表明很有可能是MSC替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。
2、免疫調節作用
MSC的免疫調節功能是其強大的特性之一。MSC具有調節免疫反應的優(yōu)點(diǎn)，可以與先天性和適應性免疫細胞相互作用，通過(guò)直接的細胞-細胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調節功能。研究發(fā)現MSC可以抑制小膠質(zhì)細胞的活化，降低促炎因子水平，促進(jìn)α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細胞的氧化應激，這種抗炎效應能有效保護因炎癥而受損的多巴胺能神經(jīng)元。
3、神經(jīng)保護和抗凋亡作用
MSC可以分泌神經(jīng)生長(cháng)因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子 （GDNF）、血管內皮生長(cháng)因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。研究發(fā)現MSC的外泌體通過(guò)p38、ERK和AKT途徑抑制因線(xiàn)粒體功能障礙導致的軟骨細胞凋亡。
4、促神經(jīng)發(fā)生和血管生成作用
帕金森病以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著(zhù)特征，促進(jìn)血管生成及周?chē)窠?jīng)元再生可以起到治療作用。研究發(fā)現人類(lèi)脂肪來(lái)源的干細胞能促進(jìn)血管生成，其可以應用于脂肪組織的移植。而抑制趨化因子CXCL-9的表達可以提升MSC的血管生成能力。
5、改善細胞代謝作用
MSC能為受損的神經(jīng)元提供正常的線(xiàn)粒體，維持正常的細胞代謝，抑制氧化應激和細胞凋亡，從而達到治療疾病的目的?？蒲腥藛T進(jìn)一步發(fā)現MSC可以將正常線(xiàn)粒體轉移到受損的內皮細胞中，從而顯著(zhù)改善受損微血管內皮細胞的線(xiàn)粒體活性。
干細胞移植治療帕金森病的臨床研究進(jìn)展
截止2022年11，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療帕金森的臨床研究項目有27項。
2018年8月，日本批準首次使用源自iPS細胞的多巴胺生成細胞進(jìn)行人體臨床試驗，而美國則可能于 2018 年底或2019年初開(kāi)始使用源自胚胎干細胞的神經(jīng)元進(jìn)行試驗。
在歐洲，類(lèi)似的工作可能會(huì )在2021年左右首次進(jìn)入人體試驗。澳大利亞使用非胚胎干細胞來(lái)源的試驗始于2016年，但與該試驗的各個(gè)方面相關(guān)的問(wèn)題已經(jīng)提出，包括細胞的來(lái)源、移植細胞的類(lèi)型，以及臨床前數據的可用性和透明度。
2021年6月23日，美國休斯頓地區非營(yíng)利組織希望生物科學(xué)干細胞研究基金會(huì )（HBSCRF）獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準開(kāi)展一項關(guān)于同種異體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞，多次靜脈輸注，治療帕金森的2期臨床試驗（NCT04928287），旨在評估該療法的有效性和安全性，以及在改善帕金森病患者日常生活活動(dòng)和生活質(zhì)量方面的作用。
這項納入60名患者的試驗是FDA獲批HBSCRF針對帕金森病進(jìn)行的第2項臨床試驗。HBSCRF此前已經(jīng)開(kāi)展了一項自體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞的雙盲安慰劑對照研究，納入了24名帕金森病患者。HBSCRF可能是美國第一個(gè)針對同一疾病同時(shí)進(jìn)行自體細胞和同種異體細胞治療評估的研究組織。
我國實(shí)行干細胞項目備案制度之后，已有三個(gè)關(guān)于帕金森的項目獲批：世界第一例胚胎干細胞來(lái)源的多巴胺神經(jīng)元治療帕金森病的手術(shù)在我國進(jìn)行。
許多研究小組正在共同努力了解和尋找PD的潛在治療方法，他們的全球聯(lián)盟處于目前正在進(jìn)行的幾項基于干細胞的實(shí)驗性試驗的前沿，包括日本、美國和歐洲的試驗。這種國際合作對于加速研究和協(xié)調新的潛在細胞PD療法的安全性和有效性測試非常重要。
查詢(xún)干細胞治療帕金森病臨床試驗進(jìn)展鏈接
結語(yǔ)：帕金森病從被發(fā)現以來(lái),其相關(guān)研究已經(jīng)走過(guò)了近200年歷程。通過(guò)細胞移植治療帕金森病近30年的研究，干細胞移植治療帕金森病的方法是可行的。
從胚胎干細胞到誘導多能干細胞、間充質(zhì)干細胞，科學(xué)家們正在嘗試多種途徑來(lái)提高帕金森患者的生活質(zhì)量，隨著(zhù)干細胞技術(shù)的不斷發(fā)展，用于干細胞移植治療帕金森病的技術(shù)在不斷探索和優(yōu)化，為實(shí)現治療帕金森病提供了希望。
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