概述：干細胞移植歷來(lái)被認為是中風(fēng)后有效的臨床治療方法。目前的臨床策略，包括血栓清除/回收，受到時(shí)間窗（組織纖溶酶原激活劑：3-4小時(shí)）和不可避免的再灌注損傷的限制。然而，中風(fēng)后24小時(shí)以上，干細胞會(huì )縮小梗塞面積，改善神經(jīng)行為表現，并減少包括白細胞介素在內的炎癥因子。

通常，白細胞介素6 (IL-6) 被認為具有促炎作用，因此，臨床前研究經(jīng)常討論當干細胞減少I(mǎi)L-6的表達時(shí)，它有利于神經(jīng)系統的恢復。然而，一些研究也證明了上調IL-6或用IL-6預處理干細胞對神經(jīng)系統的益處。本綜述旨在探究白細胞介素-6在神經(jīng)干細胞移植治療中風(fēng)中發(fā)揮的作用。

白細胞介素-6在神經(jīng)干細胞移植在治療中風(fēng)中發(fā)揮的作用

腦卒中流行病學(xué)和治療簡(jiǎn)介

在全球范圍內，中風(fēng)是第二大死亡原因，每年有超過(guò)550萬(wàn)人死于該疾病。此外，中風(fēng)是一項重大的公共衛生負擔，每年造成的損失超過(guò)7210億美元；超過(guò)50%的幸存者嚴重殘疾，包括認知功能、語(yǔ)言能力和運動(dòng)功能喪失。中風(fēng)涉及由于梗塞（缺血性中風(fēng)）或血管破裂（出血性中風(fēng)）導致的腦血流（CBF）中斷。缺血性中風(fēng)是兩者中更為常見(jiàn)的，占中風(fēng)的85%，死亡率為25%，而出血性中風(fēng)占中風(fēng)的15%，死亡率更高 (50%) 。

中風(fēng)可發(fā)生在任何腦血管中，最常見(jiàn)受影響的動(dòng)脈是大腦中動(dòng)脈、頸內動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈。中風(fēng)后，大腦會(huì )經(jīng)歷病理級聯(lián)反應，導致細胞死亡和神經(jīng)功能障礙。具體來(lái)說(shuō)，中風(fēng)會(huì )導致免疫反應激活并導致神經(jīng)炎癥、血腦屏障（BBB）破壞、代謝失調、氧化應激，并最終導致不可逆的神經(jīng)細胞死亡。雖然以中風(fēng)為特征的梗阻或出血是一種急性事件，但隨之而來(lái)的神經(jīng)系統變化是慢性的，并導致神經(jīng)功能喪失。并非所有中風(fēng)都有已知的病因，但已確定合并癥和危險因素，包括年齡、高血壓、肥胖、缺乏身體活動(dòng)和糖尿病。

盡管中風(fēng)很常見(jiàn)，但可用的治療選擇很少。

目前，唯一獲得FDA批準的治療方法是組織纖溶酶原激活劑 (tPA)，這是一種用于破壞血栓和恢復CBF的溶栓劑。tPA在打破引起缺血的阻塞方面具有臨床效用，但對繼發(fā)于中風(fēng)并增加出血性轉化風(fēng)險的神經(jīng)病理學(xué)幾乎沒(méi)有幫助。此外，只有10%的患者符合tPA資格，并且必須在中風(fēng)發(fā)生后約4小時(shí)內進(jìn)行治療。tPA的使用有限凸顯了對具有更寬治療窗口的新型治療方法的需求。

血栓切除術(shù)（通過(guò)手術(shù)切除血栓）是另一種嘗試恢復CBF的治療選擇。然而，血栓切除術(shù)的治療窗口也很窄，并且由于其侵入性而與發(fā)病率增加相關(guān)。

研究人員最初著(zhù)眼于高壓氧療法（HBOT），它利用高壓和增加的氧飽和度來(lái)誘導神經(jīng)可塑性。與中風(fēng)相關(guān)的缺血會(huì )導致缺氧，這就提出了額外的氧氣是否可以減輕損傷的問(wèn)題。雖然HBOT在一些研究中顯示出減少慢性中風(fēng)病理的希望，但其他研究則認為它沒(méi)有任何益處，甚至可能有害，這強調了治療方法仍然缺乏。

最近，人們對針對中風(fēng)許多慢性影響背后的神經(jīng)炎癥產(chǎn)生了興趣。神經(jīng)炎癥最初是作為防止損傷擴散的保護機制而發(fā)生的，然而，如果持續存在，就會(huì )變成病理性的，并加劇繼發(fā)性細胞死亡和興奮性毒性。通過(guò)針對神經(jīng)炎癥，臨床醫生和研究人員希望延長(cháng)治療窗口并減少慢性神經(jīng)毒性和神經(jīng)變性。實(shí)現這一目標的一種方法可能是干細胞，因為它們具有更長(cháng)的治療窗口，并且可以同時(shí)減少神經(jīng)病理學(xué)并促進(jìn)神經(jīng)再生。

Interleukin-6作為中風(fēng)炎癥介質(zhì)

缺血性中風(fēng)后繼發(fā)性細胞死亡的主要機制是炎癥。在這方面，IL-6是這種病理生理學(xué)的獨特介質(zhì)，因為它在中樞神經(jīng)系統中局部產(chǎn)生，并且具有調節炎癥的雙重信號通路（圖1）。

該圖說(shuō)明了白細胞介素-6信號在中風(fēng)病理生理學(xué)中的雙重作用。IL-6的早期信號傳導有利于中風(fēng)后碎片的清理，但長(cháng)時(shí)間的促炎性IL-6信號傳導則可能有害。相反，晚期修復性IL-6信號則有助于恢復神經(jīng)功能。來(lái)自局部受傷腦組織的信號可能會(huì )影響干細胞增強促炎或抗炎信號，這取決于在病理生理過(guò)程的早期或晚期。干細胞在調節這種信號傳導方面的多種潛力也得到了證實(shí)。

神經(jīng)干細胞的應用和益處

神經(jīng)干細胞（NSC）可以分化成多種神經(jīng)細胞類(lèi)型，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。在中風(fēng)治療中，倫理挑戰使神經(jīng)干細胞的使用變得復雜，因為它們必須從流產(chǎn)的胎兒或難以到達的大腦部分獲得，例如側腦室的室下區和海馬齒狀回。最近的工作重點(diǎn)是從身體其他更容易接近的部位提取神經(jīng)干細胞。一種方法是將胚胎干細胞（ESC）和誘導多能干細胞（iPSC）轉化為NSC。

人類(lèi)星形膠質(zhì)細胞也已被重新編程并轉化為神經(jīng)干細胞，而無(wú)需經(jīng)過(guò)iPSC等多能狀態(tài)，這最大限度地減少了畸胎瘤形成以及其他潛在并發(fā)癥的風(fēng)險。

目前還沒(méi)有批準關(guān)于干細胞治療中風(fēng)的療法，但對該主題的研究顯示出潛力。例如，與僅進(jìn)行再灌注治療的MCAO模型相比，大腦中動(dòng)脈閉塞 (MCAO) 的小鼠中風(fēng)模型在進(jìn)行再灌注和人類(lèi)神經(jīng)干細胞移植治療后，顯示梗塞體積顯著(zhù)減少，行為結果得到改善。

同樣，即使在閉塞后24小時(shí)施用，源自人類(lèi)誘導多能干細胞的神經(jīng)干細胞也能顯著(zhù)減少MCAO小鼠的神經(jīng)功能缺損，這提供了比當前護理標準更寬的治療窗口。當tPA在其治療窗之外對MCAO小鼠模型進(jìn)行給藥時(shí)，隨后給予人類(lèi)神經(jīng)干細胞會(huì )減少缺血再灌注損傷的影響，這表明與其他中風(fēng)療法具有協(xié)同作用。神經(jīng)干細胞的其他好處包括它們能夠減少缺血引起的炎癥和誘導血管生成。這些發(fā)現都表明神經(jīng)干細胞療法的前景極其光明。

干細胞移植治療中風(fēng)的機制

神經(jīng)干細胞在缺血性中風(fēng)后通過(guò)多種機制發(fā)揮神經(jīng)保護和治療作用。中風(fēng)后，內源性神經(jīng)干細胞和相關(guān)血管生成增加，旨在恢復腦血流量。中風(fēng)后人為地外源性施用神經(jīng)干細胞會(huì )增加梗死周?chē)鷧^域血管生成的水平。這種血管生成通過(guò)內皮細胞釋放的因子增強神經(jīng)發(fā)生，從而促進(jìn)神經(jīng)干細胞的自我更新和內源性產(chǎn)生。

神經(jīng)干細胞治療中風(fēng)的作用也是通過(guò)損傷部位神經(jīng)發(fā)生的增強來(lái)介導的。將人類(lèi)神經(jīng)干細胞植入大鼠體內可誘導內源性神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元，這也與功能恢復有關(guān)。植入的干細胞的直接分化也是可能的。靜脈注射的人神經(jīng)干細胞遷移到損傷部位并分化為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞。神經(jīng)干細胞的許多治療作用是由次級效應介導的，例如減輕炎癥和直接分化。

神經(jīng)干細胞的另一個(gè)治療潛力涉及線(xiàn)粒體恢復。缺血性損傷的標志之一是線(xiàn)粒體功能障礙，導致ATP減少、細胞內Ca²⁺增加以及活性氧的產(chǎn)生。干細胞將線(xiàn)粒體轉移到功能受損的細胞的能力已在多種干細胞類(lèi)型和病理中得到證實(shí)。移植的間充質(zhì)干細胞誘導線(xiàn)粒體轉移至受損的腦微血管，導致線(xiàn)粒體功能部分恢復，并改善梗塞體積和功能恢復。

移植的神經(jīng)干細胞可減輕星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞激活引發(fā)的炎癥。移植后，炎癥細胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6的基因下調，表明炎癥水平較低?？傮w而言，免疫反應的減弱減少了中風(fēng)后的神經(jīng)膠質(zhì)疤痕和繼發(fā)性損傷。

雖然所有這些上述作用都是集中在損傷部位，但干細胞植入后的免疫調節也在外周受到調節。在次級淋巴器官內，神經(jīng)干細胞移植后樹(shù)突狀細胞抗原呈遞和T細胞增殖受到抑制。脾臟也是缺血性中風(fēng)后外周炎癥信號傳導的主要部位，已發(fā)現它可以吸引移植的神經(jīng)干細胞。雖然脾臟和周?chē)装Y的作用尚未完全了解，但與針對大腦的治療相比，潛在的治療方法可能侵入性較小。

干細胞中IL-6信號轉導簡(jiǎn)介

基于細胞的療法可能對于在中風(fēng)恢復中誘導理想的IL-6信號傳導至關(guān)重要。當用人胚胎干細胞源性和臍帶 MSC治療時(shí)，缺血性中風(fēng)動(dòng)物模型顯示IL-6mRNA減少，與神經(jīng)發(fā)生、血管生成增加和細胞凋亡減少有關(guān)。

干細胞和白細胞介素6：在治療缺血性中風(fēng)中的作用

下面的文字以及中展示了對相關(guān)臨床前文獻的全面回顧表格1。

共同的主題是干細胞減少梗塞體積、改善神經(jīng)行為表現和減少促炎細胞因子（例如IL-6）的能力，但增加干細胞上IL-6或IL-6預處理的濃度也被證明可以增加干細胞的數量表現和神經(jīng)系統結果。這很大程度上取決于中風(fēng)后移植的時(shí)間。

本表概述了以細胞為基礎的臨床前試驗，這些試驗發(fā)現了對IL-6表達的調節作用，并將其作為促進(jìn)缺血性中風(fēng)恢復的一種機制。

結論

文獻中有充分記載，在臨床前研究中，干細胞移植可改善中風(fēng)模型后的神經(jīng)恢復。與中風(fēng)發(fā)作后3-4小時(shí)內的組織纖溶酶原激活劑 (tPA) 相比，干細胞可在中風(fēng)后長(cháng)達24小時(shí)內施用，這是有希望的好處。此外，中風(fēng)的許多有害影響都是繼發(fā)于再灌注損傷的，而干細胞可以獨特地治療tPA和血栓切除術(shù)無(wú)法治療的情況。也許未來(lái)的療法將包括伴隨的tPA和干細胞移植。

本次綜述特別感興趣的是干細胞和白細胞介素6之間的相互影響，有時(shí)會(huì )因臨床前試驗的移植時(shí)間而有所不同。IL-6是一種諷刺性細胞因子；通常被認為是促炎癥的，但有時(shí)也被認為是促生存的，這種差異主要歸因于時(shí)間。

參考資料：Lockard GM, Alayli A, Monsour M, Gordon J, Schimmel S, Elsayed B, Borlongan CV. Probing Interleukin-6 in Stroke Pathology and Neural Stem Cell Transplantation. Int J Mol Sci. 2022 Dec 7;23(24):15453. doi: 10.3390/ijms232415453. PMID: 36555094; PMCID: PMC9779061.

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