作者：杭吉干細胞科技 醫學(xué)編輯團隊

• 內容聲明：本文基于《Journal of Neurochemistry》發(fā)表的專(zhuān)題綜述（2026年9月2日）及第二屆拉丁美洲膠質(zhì)細胞俱樂(lè )部會(huì )議（2025年4月，布宜諾斯艾利斯）報告數據撰寫(xiě)，僅供科普參考，不構成任何臨床診療建議

核心速讀：2026年，日本厚生勞動(dòng)省有條件批準全球首個(gè)誘導多能干細胞（iPSC）衍生多巴胺能祖細胞療法用于帕金森病治療。這一里程碑距1987年瑞典隆德大學(xué)首例帕金森病細胞移植試驗已近四十載，距2008年Geron公司啟動(dòng)全球首項胚胎干細胞衍生少突膠質(zhì)細胞祖細胞治療脊髓損傷的臨床試驗亦已十八年。然而，移植細胞在宿主腦內的存活率僅為0.5%–10%，成為制約療效的核心瓶頸。2026年9月2日，《Journal of Neurochemistry》在線(xiàn)發(fā)表專(zhuān)題綜述，直指決定移植成敗的核心變量——神經(jīng)炎癥對移植細胞的潛在影響，尤以腫瘤壞死因子-α（TNF-α）在移植微環(huán)境中的復雜雙重角色為聚焦重點(diǎn)^[1]。

核心發(fā)現：①移植后活化的小膠質(zhì)細胞特異性釋放TNF-α，是損害多巴胺能祖細胞（DAp）存活的關(guān)鍵因子；②TNF-α對DAp具有雙重效應——高濃度促炎劑量具有細胞毒性，低濃度則發(fā)揮神經(jīng)保護作用；③使用依那西普（TNF-α中和抗體）可逆轉TNF誘導的細胞形態(tài)改變和數量減少，但僅抑制趨勢，未能完全逆轉。

核心結論：神經(jīng)炎癥的精準調控——尤其是TNF-α信號通路的選擇性干預（抑制TNFR1同時(shí)保留TNFR2保護功能）——是提高移植物存活率的關(guān)鍵突破口。

臨床警示：非選擇性全面抑制TNF-α（如阿達木單抗、英夫利西單抗）可能適得其反，不僅削弱TNFR2的固有神經(jīng)保護作用，還可誘發(fā)嚴重感染等不良反應。

靶向TNF-α精準調控神經(jīng)炎癥：提升多能干細胞移植治療帕金森病的細胞存活率

一、多能干細胞衍生療法在中樞神經(jīng)系統疾病中的臨床轉化

細胞替代治療的理念可追溯至1987年。當年，瑞典隆德大學(xué)兩位帕金森病患者接受了自體腎上腺髓質(zhì)組織紋狀體移植術(shù)，開(kāi)啟了中樞神經(jīng)系統細胞移植的臨床探索。如今，隨著(zhù)定向分化技術(shù)的成熟，研究者已能從多能干細胞（PSCs）中穩定獲得高純度、高質(zhì)量的功能細胞產(chǎn)品，PSCs遂成為移植用特定細胞類(lèi)型的首選來(lái)源。

PSCs涵蓋胚胎干細胞（ESCs）和誘導多能干細胞（iPSCs），具備分化為人體200余種細胞類(lèi)型的全能性。盡管早期學(xué)界對兩類(lèi)細胞的生物學(xué)等價(jià)性存有爭議，后續研究表明二者均能大規模生成可供移植的分化細胞。體細胞重編程技術(shù)的突破更使成體細胞“返老還童”為iPSCs、進(jìn)而定向分化為特定細胞類(lèi)型（如多巴胺能祖細胞，DAp）成為可能，為自體移植開(kāi)辟了道路。

截至2024年底，全球已有115項以PSCs為特定細胞來(lái)源的臨床試驗獲批或啟動(dòng)，累計超過(guò)1200例患者接受了移植治療，初步證實(shí)了此類(lèi)手術(shù)的安全性。中樞神經(jīng)系統領(lǐng)域共報告43項臨床試驗：

適應癥	臨床試驗數量
眼部疾病（黃斑變性）	21項
帕金森病	15項
脊髓損傷	3項
癲癇	2項
腦卒中	1項
肌萎縮側索硬化癥	1項

這些試驗的共同前提在于：從PSCs中獲得足量、可重復、質(zhì)量可控的疾病特異性細胞產(chǎn)品，以滿(mǎn)足監管審批要求。早期試驗的核心安全隱患是終末產(chǎn)品中殘留未分化PSCs可能誘發(fā)畸胎瘤，因此初期研究多選擇脊髓損傷或眼部等風(fēng)險可控的適應癥——眼部的優(yōu)勢在于一旦出現嚴重不良反應可手術(shù)切除移植物。

該領(lǐng)域的臨床轉化以一項里程碑式I期試驗（NCT01217008） 為發(fā)端。該試驗評估了胚胎干細胞衍生的少突膠質(zhì)細胞祖細胞（GRN-OPC1）治療急性脊髓損傷的安全性與耐受性。作為首個(gè)獲FDA批準的PSC衍生細胞療法，其2008年提交的監管文件逾兩萬(wàn)頁(yè)?；颊哒心加?010年啟動(dòng)，卻因申辦方Geron公司財務(wù)困境于2011年提前終止。完整試驗數據遲至2022年方得發(fā)表，長(cháng)期隨訪(fǎng)結果顯示患者耐受性良好，十年監測期內未見(jiàn)嚴重不良事件。

二、神經(jīng)炎癥及PSC來(lái)源細胞移植在中樞神經(jīng)系統疾病中的應用

最近發(fā)表了一篇全面綜述（2025年），闡述了神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)炎癥的特征、機制和治療調控，以及適應性免疫反應（尤其是T細胞）的作用。以下將介紹神經(jīng)炎癥在中樞神經(jīng)系統疾病中的作用，目前針對這些疾病，正在開(kāi)展使用多能干細胞相關(guān)細胞的治療臨床研究。

2.1 脊髓損傷：炎癥的三階段演變與膠質(zhì)細胞表型轉化

脊髓損傷（SCI）中的內源性神經(jīng)炎癥十分復雜。損傷后，神經(jīng)炎癥可分為三個(gè)階段：急性期（1-3天）、亞急性期（7-21天）和慢性期（數月至數年）。神經(jīng)炎癥在SCI的各個(gè)階段都發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，既有可能加劇損傷，也有可能促進(jìn)恢復。因此，內源性神經(jīng)炎癥對細胞移植的影響具有時(shí)間依賴(lài)性。

脊髓損傷后神經(jīng)膠質(zhì)細胞表型發(fā)生顯著(zhù)改變：未受損脊髓中，星形膠質(zhì)細胞調節神經(jīng)遞質(zhì)動(dòng)力學(xué)與局部血流，損傷后則增殖形成膠質(zhì)瘢痕，在限制損傷擴散的同時(shí)阻礙軸突再生；小膠質(zhì)細胞在健康狀態(tài)下持續監測腦實(shí)質(zhì)并調節突觸密度，損傷后雖保留促進(jìn)神經(jīng)可塑性的潛力，卻因持續過(guò)度活化而加劇繼發(fā)性組織損傷；少突膠質(zhì)細胞及其前體細胞（OPCs）在健康時(shí)通過(guò)髓鞘形成和營(yíng)養信號維持軸突傳導，損傷后雖嘗試靶向髓鞘再生，卻受到微環(huán)境的強烈制約。

2.2 眼部疾?。好庖呋砻獠课坏莫毺貎?yōu)勢

年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是大多數PSC衍生細胞療法的目標適應癥。與健康眼相比，AMD患眼的免疫豁免機制發(fā)生顯著(zhù)改變：小膠質(zhì)細胞和穆勒膠質(zhì)細胞的慢性活化、線(xiàn)粒體電子傳遞鏈功能障礙、脂質(zhì)代謝紊亂、補體活化以及活性氧和活性氮物種的增加，都是AMD的病理特征。

盡管如此，2025年一項描述視網(wǎng)膜色素上皮移植臨床結果的報告顯示，未觀(guān)察到明顯的炎癥反應，所有受試者僅報告了典型的輕度眼內術(shù)后炎癥，可通過(guò)局部類(lèi)固醇治療消退。因此，眼部炎癥程度似乎并非AMD細胞治療成功的主要影響因素。

2.3 癲癇：促炎微環(huán)境對移植細胞功能的潛在抑制

兩項臨床研究探索了PSC來(lái)源的抑制性神經(jīng)元移植治療癲癇的效果，其中一項已獲準開(kāi)展III期臨床試驗。每次癲癇發(fā)作都會(huì )釋放大量促炎細胞因子，維持內源性神經(jīng)炎癥反應，導致神經(jīng)元功能障礙并促進(jìn)癲癇發(fā)生。因此，移植的細胞在移植時(shí)極有可能處于促炎微環(huán)境中。

已有研究觀(guān)察到，癲癇腦的炎癥環(huán)境可能導致移植細胞的異常歸巢和/或聚集，從而降低治療效果，并可能抑制GABA能信號傳導，阻礙緩解癥狀所需的抑制性連接。

2.4 腦卒中：移植窗口的關(guān)鍵作用

腦卒中后移植物與宿主環(huán)境的相互作用極為復雜。與脊髓損傷相似，移植時(shí)機至關(guān)重要：腦卒中后等待一周再行移植，可使移植物存活率提高五倍。此窗口期足以讓腦卒中后立即爆發(fā)的高水平內源性神經(jīng)炎癥反應趨于消退，從而降低其對移植細胞的毒性作用。

值得注意的是，在中風(fēng)和癲癇中，宿主的炎癥信號會(huì )迫使神經(jīng)祖細胞轉化為星形膠質(zhì)細胞，而不是修復運動(dòng)或語(yǔ)言所需的特定神經(jīng)元，這種效應會(huì )阻礙治療效果。

2.5 肌萎縮側索硬化癥：疾病階段依賴(lài)性炎癥表型

在肌萎縮側索硬化癥（ALS）中，神經(jīng)炎癥也十分復雜，且取決于疾病所處的階段。在疾病早期，M2型巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞、輔助性T細胞2（Th2）和調節性T細胞具有神經(jīng)保護功能。隨著(zhù)運動(dòng)神經(jīng)元損傷的加劇，疾病進(jìn)入第二階段，其特征是M1型巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞和促炎性T細胞的激活，這些細胞會(huì )促進(jìn)神經(jīng)毒性。

因此，宿主神經(jīng)炎癥既是最大的威脅，也是移植治療的主要靶點(diǎn)。

三、神經(jīng)炎癥和多能干細胞移植治療帕金森病

帕金森病是65歲以上人群中發(fā)病率最高的神經(jīng)退行性疾病之一。其運動(dòng)癥狀的核心病理基礎是黑質(zhì)致密部A9多巴胺能神經(jīng)元（DAn）進(jìn)行性退化，故移植功能性DAn具有明確的理論依據。目前藥物療法雖能有效緩解癥狀，卻常導致運動(dòng)障礙等不良反應，且尚無(wú)任何藥物或手術(shù)手段能阻止神經(jīng)退行性變或逆轉已喪失的神經(jīng)功能。

帕金森病表現出獨特的 “非典型”神經(jīng)炎癥模式。在黑質(zhì)DAn死亡過(guò)程中，小膠質(zhì)細胞雖被激活，但僅轉錄而非翻譯促炎細胞因子（如IL-1β），其mRNA水平升高而蛋白水平不升。這意味著(zhù)小膠質(zhì)細胞處于促炎表型，卻并不實(shí)際驅動(dòng)神經(jīng)炎癥；同時(shí)，神經(jīng)退行性變并不伴隨外周免疫細胞向中樞神經(jīng)系統的浸潤。

在此背景下，細胞移植作為一種功能性補償DAn缺失的新興治療選擇應運而生。值得注意的移植策略是：移植物靶向尾狀核殼核（紋狀體），而非神經(jīng)退行性變的原發(fā)部位——黑質(zhì)。該策略之所以有效，在于DAp具有起搏器活性，可持續釋放多巴胺而不依賴(lài)內源性連接重建。換言之，移植的DAp充當 “多巴胺釋放泵” ，而非重建受損的黑質(zhì)-紋狀體投射。

一項納入六個(gè)歐洲國家、125名帕金森病患者的多中心臨床試驗曾試圖系統研究人類(lèi)胎兒中腦DAp移植的安全性與有效性，但因胎兒組織來(lái)源有限——最終僅21例患者接受了移植——以及倫理法律限制、細胞組成異質(zhì)、質(zhì)量控制困難和組織相容性無(wú)法選擇等問(wèn)題而受阻。這些障礙促使學(xué)界將目光轉向PSC衍生DAp。

2025年，兩項I/II期臨床試驗（BlueRock/Bayer與Cira）相繼公布結果，證實(shí)了PSC-DAp移植的安全性和有效性。得益于美國FDA再生醫學(xué)快速通道認定，BlueRock/Bayer試驗已于2026年啟動(dòng)III期臨床試驗，計劃招募102例患者，結果預計2-3年內公布。

• 跨越數十載陣痛，2025年3項里程碑研究證實(shí)：干細胞治療帕金森病已觸手可及

日本則憑借其獨特的再生醫藥監管體系，允許在I/II期試驗證實(shí)安全性后將研究性再生療法產(chǎn)品有條件商業(yè)化——在此框架下，日本近期有條件批準了全球首個(gè)iPSC衍生帕金森病療法。該產(chǎn)品與iPSC衍生心臟貼片（用于嚴重心力衰竭）一道，成為全球首批獲得批準的PSC衍生療法。兩大進(jìn)展表明，PSC-DAp帕金森病細胞療法有望在近期獲得最終臨床批準。

四、核心瓶頸：移植存活率的困境

研究表明，移植后存活并功能整合于宿主腦內的PSC-DAp數量，是決定療效的關(guān)鍵變量。然而，盡管臨床轉化取得長(cháng)足進(jìn)展，帕金森病患者移植PSC-DAp的存活率僅為0.5%–10%。這一低且高度不穩定的存活率帶來(lái)多重后果：

1. 個(gè)體間存活率差異必然導致部分臨床結果不一致
2. 為彌補有限存活率而移植大量細胞，可致大量細胞死亡，進(jìn)而誘發(fā)更嚴重的炎癥反應，形成惡性循環(huán)
3. 存活率的不確定性使患者面臨用藥不足或過(guò)量的風(fēng)險

因此，提高PSC-DAp移植存活率是帕金森病細胞治療能否成功且可靠實(shí)施的核心挑戰。

五、宿主免疫反應：從適應性排斥到先天炎癥的靶點(diǎn)轉移

移植后的免疫反應涵蓋兩個(gè)層面：適應性免疫系統介導的移植物排斥，以及先天免疫系統驅動(dòng)的炎癥反應。已有研究證實(shí)，移植細胞所處的腦微環(huán)境發(fā)生顯著(zhù)改變，直接影響細胞存活與成熟；其中炎癥因子，尤其是TNF-α，可顯著(zhù)改變DAn的活力與分化狀態(tài)。鑒于即使在最優(yōu)條件下移植細胞存活率亦不超過(guò)10%，通過(guò)調控先天免疫反應來(lái)提高移植后細胞存活率，無(wú)疑是改善帕金森病細胞移植療效的重要突破口。

腦內細胞移植后的病理過(guò)程已初步闡明：缺氧和營(yíng)養匱乏導致移植物核心區域細胞死亡，而靠近移植物-宿主組織界面的細胞則得以存活。缺氧引發(fā)的細胞死亡釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），觸發(fā)中性粒細胞早期浸潤。至移植后第3天，中性粒細胞已清除移植物核心區域的大部分細胞碎片，小膠質(zhì)細胞隨之募集?；罨男∧z質(zhì)細胞能夠產(chǎn)生活性氧/活性氮并分泌促炎細胞因子，從而直接誘導PSC-DAp死亡。

六、會(huì )議聚焦：TNF-α調控PSC-DAp存活率的關(guān)鍵證據

2025年4月7日至9日于布宜諾斯艾利斯舉行的第二屆拉丁美洲膠質(zhì)細胞俱樂(lè )部會(huì )議上報告的研究，正式提出 “調節移植后炎癥反應可提高PSC-DAp存活率” 的科學(xué)假設。

核心發(fā)現：TNF是介導DAp損傷的關(guān)鍵因子

將DAp移植入大鼠紋狀體后，即使每日使用環(huán)孢素A抑制適應性免疫，移植細胞仍誘發(fā)了持久的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞反應——這直接表明先天免疫炎癥是制約存活率的關(guān)鍵障礙。會(huì )議公布的關(guān)鍵數據顯示，移植后活化的小膠質(zhì)細胞特異性釋放TNF-α，而不釋放IL-1β或IL-6。體外機制實(shí)驗進(jìn)一步證實(shí)，含TNF-α的活化小膠質(zhì)細胞上清液可顯著(zhù)損害DAp細胞——表現為多巴胺能細胞數量減少、形態(tài)異常改變及凋亡誘導。

干預驗證與策略邊界

針對這一靶點(diǎn)，研究者使用依那西普（TNF-α中和抗體）進(jìn)行處理，成功逆轉了TNF引起的形態(tài)改變和細胞數量減少。值得注意的是，會(huì )議數據還引用了另一獨立研究小組的體內CRISPR/Cas9篩選結果，從遺傳學(xué)層面交叉驗證了TNF與移植細胞存活率的相關(guān)性。

然而，會(huì )議報告也明確指出該策略的局限性：依那西普對TNF誘導的細胞凋亡僅表現出抑制趨勢，未能完全逆轉。這意味著(zhù)，抗TNF治療應被視為提高PSC-DAp存活率的重要且有效的干預環(huán)節，但并非全能方案。本次會(huì )議得出的最終導向是：未來(lái)的細胞替代療法若要最大化存活率，需將抗TNF策略與其它抗凋亡或神經(jīng)營(yíng)養支持手段進(jìn)行聯(lián)合應用。

七、腫瘤壞死因子（TNF-α）及其受體信號通路的分子生物學(xué)基礎

分子生物學(xué)基礎知識：TNF系統由配體、受體和下游信號分子組成。配體方面，TNF以可溶性TNF（sTNF）和膜結合型TNF（tmTNF） 兩種形式存在，其中sTNF由金屬蛋白酶TACE（ADAM17）切割tmTNF而產(chǎn)生。

受體方面，TNF通過(guò)TNFR1和TNFR2兩種受體發(fā)揮作用，但激活規則不同：

特征	TNFR1	TNFR2
激活配體	sTNF和tmTNF均可	僅tmTNF
胞內結構域	含死亡結構域（DDs）	不含死亡結構域
表達分布	廣泛表達于各類(lèi)細胞，呈組成型	局限于免疫細胞、內皮細胞、少突膠質(zhì)細胞等特定類(lèi)型
炎癥條件下	組成型	表達可被促炎因子增強
功能	雙功能（促死亡/促存活）	專(zhuān)一促存活

“促死亡”與“促存活”相反效應的機制解釋

TNFR1是產(chǎn)生相反效應的核心受體。當TNF（無(wú)論sTNF還是tmTNF）結合TNFR1后，細胞面臨兩條競爭性通路：促死亡通路通過(guò)激活caspase-8引發(fā)細胞凋亡，或繞過(guò)caspase-8直接啟動(dòng)程序性壞死；促存活通路則通過(guò)激活I(lǐng)KK復合物和NF-κB促進(jìn)細胞生存。

關(guān)鍵在于，促存活信號的激活速度顯著(zhù)快于caspase-8介導的死亡信號，因此細胞在正常情況下優(yōu)先啟動(dòng)自救程序。TNFR2則專(zhuān)門(mén)負責促存活——它僅被tmTNF激活，通過(guò)募集TRAF2并激活NF-κB和JNK通路來(lái)促進(jìn)細胞存活。由此，TNF系統的最終效應取決于配體形式、受體類(lèi)型以及信號傳導動(dòng)力學(xué)三者的綜合博弈。

八、TNF-α的雙重效應：神經(jīng)毒性vs神經(jīng)保護

TNF對黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元展現出完全相反的雙重效應，這種效應嚴格依賴(lài)于其循環(huán)濃度和所激活的受體類(lèi)型。

在濃度維度上：

• 促炎濃度（高濃度）?的TNF-α具有細胞毒性，損害黑質(zhì)DAn并在嚙齒動(dòng)物中誘發(fā)運動(dòng)癥狀
• 低濃度TNF-α則對黑質(zhì)和紋狀體發(fā)揮神經(jīng)保護作用

在受體維度上：

• 絕大多數情況下，sTNF或tmTNF激活TNFR1時(shí)介導毒性信號
• 相反，tmTNF特異性激活TNFR2則觸發(fā)神經(jīng)保護通路

這種雙重模式已在視網(wǎng)膜缺血、阿爾茨海默病、腦損傷和帕金森病等多種神經(jīng)疾病模型中得以證實(shí)。此外，現有證據表明，若能在抑制TNFR1的同時(shí)激活TNFR2，所獲神經(jīng)保護效果和癥狀緩解作用會(huì )進(jìn)一步增強。

鑒于TNF系統的內在復雜性，非選擇性全面抑制TNF-α可能產(chǎn)生適得其反的后果。其他疾病的臨床實(shí)踐已為此付出代價(jià)——忽視雙重效應而直接阻斷TNF的治療策略屢遭失敗。當前臨床上不區分TNFR1和TNFR2的泛抗TNF藥物（如阿達木單抗、英夫利西單抗）還可能誘發(fā)嚴重不良反應，包括結核病復發(fā)、侵襲性真菌感染等嚴重感染，以及自身免疫性疾病和淋巴瘤易感性的增加。因此，合理的干預思路應是：在保留TNF固有神經(jīng)保護功能的前提下，精準抑制其毒性作用，同時(shí)盡可能降低全身性副作用。

九、精準調控TNF通路的分子策略

為了增強TNF的神經(jīng)保護功能并抑制其有害作用，研究者開(kāi)發(fā)了多種可選擇性靶向TNF、TNFR1或TNFR2的分子工具。

調節策略的總體思路與給藥考量

在選擇具體調節劑時(shí)，除需考慮其特異性和已有的實(shí)驗或臨床療效數據外，能否穿越血腦屏障（BBB） 是關(guān)鍵因素。調節劑可通過(guò)中樞神經(jīng)系統直接給藥（與移植手術(shù)同時(shí)進(jìn)行），也可經(jīng)外周途徑給藥——前者雖能避開(kāi)BBB限制，但再次給藥困難且作用呈急性效應；后者則便于持續給藥，但要求藥物具備BBB穿透能力。

實(shí)際上，由于移植后適應性免疫反應的作用通常較短暫（如中性粒細胞募集僅持續約1周），短期給藥即足以提高移植物存活率，且中樞給藥還能最大限度降低感染等系統性副作用風(fēng)險。

代表性分子工具

分子工具	靶點(diǎn)	機制	特點(diǎn)
ATROSAB	TNFR1選擇性拮抗劑	選擇性阻斷TNFR1	增強TNFR2介導的神經(jīng)保護通路
XPro1595	sTNF選擇性抑制劑	選擇性中和sTNF，保留tmTNF活性	抑制sTNF/TNFR1促炎通路，保留tmTNF/TNFR2保護信號
R1antTNF	sTNF選擇性抑制劑	同上	已在帕金森病小鼠模型中顯示神經(jīng)保護效果
依那西普	完全TNF抑制劑	同時(shí)阻斷TNF與TNFR1和TNFR2	泛抑制特性可能削弱TNFR2保護作用
阿達木單抗	完全TNF抑制劑	同上	不區分兩種受體
EHD2-scTNFR2	TNFR2選擇性激動(dòng)劑	選擇性激活TNFR2	直接增強神經(jīng)保護信號通路
NewSTAR2	TNFR2選擇性激動(dòng)劑	同上	同上

雙重精準調控策略

更為精準的策略是抑制TNFR1與激活TNFR2的聯(lián)合方案——這種雙重調節既能有效阻斷促炎毒性通路，又能維持甚至增強TNFR2介導的神經(jīng)保護作用。但需強調的是，無(wú)論采用何種工具，整個(gè)調節過(guò)程需在不削弱TNF固有神經(jīng)保護功能的前提下抑制其毒性，并結合短期給藥即可滿(mǎn)足移植需求、中樞給藥可降低全身副作用等臨床實(shí)際，避免泛抗TNF療法的已知風(fēng)險。

十、結論與未來(lái)方向

與中樞神經(jīng)系統疾病相關(guān)的神經(jīng)炎癥十分復雜，具有時(shí)間依賴(lài)性，且涉及多種細胞類(lèi)型，這些細胞可從保護性表型轉變?yōu)槎拘员硇?。盡管如此，過(guò)去幾年中關(guān)于這一主題已積累了大量證據?；诙嗄芨杉毎浦驳募毎煼ㄕ谂畈l(fā)展，移植后的炎癥反應對臨床結果至關(guān)重要。鑒于上述復雜性，迫切需要對神經(jīng)調控影響移植存活和治療效果的功能性作用開(kāi)展更深入研究。

提高臨床轉化成功率的一條可行路徑是：著(zhù)力尋找能夠選擇性抑制神經(jīng)炎癥毒性作用、同時(shí)保留膠質(zhì)細胞保護功能的分子靶點(diǎn)。此外，鑒于多數移植研究已常規使用免疫抑制藥物以控制適應性免疫排斥，將研究重心轉向移植物相關(guān)的先天免疫反應，可能開(kāi)辟新的干預途徑。

以帕金森病為例，膠質(zhì)細胞衍生的TNF-α對移植DAp細胞具有明確的雙重效應。移植靶區（尾狀核殼核）與原發(fā)神經(jīng)退行性區域（黑質(zhì)）的空間分離，一定程度上降低了移植物與內源性神經(jīng)炎癥相互作用的復雜性。會(huì )議討論認為，通過(guò)輔助抗炎治療提高移植后DAp存活率，是增強帕金森病細胞療法療效的可行策略?，F有數據支持使用受體和/或細胞死亡特異性抗TNF治療作為輔助干預措施。然而，由于TNF-α雙重效應的存在，在推動(dòng)PSC-DAp移植患者接受全面TNF活性抑制之前，尚需開(kāi)展更多研究以識別和阻斷介導TNF誘導PSC-DAp死亡的特定分子事件，同時(shí)避免削弱其潛在的神經(jīng)保護功能。

在TNF靶向策略之外，其他干預途徑亦在積極探索中。近期一項研究發(fā)現，向遺傳性帕金森病小鼠模型鼻內給藥肝源性線(xiàn)粒體六個(gè)月后，黑質(zhì)DAn數量增加，線(xiàn)粒體復合物III功能恢復，反應性膠質(zhì)增生減少，少突膠質(zhì)細胞微環(huán)境亦得到改善。該結果不僅證實(shí)了線(xiàn)粒體移植的神經(jīng)保護作用，還表明線(xiàn)粒體功能恢復與抗炎反應和膠質(zhì)細胞調節密切相關(guān)。

綜上，PSC衍生細胞療法治療中樞神經(jīng)系統疾病正處于從實(shí)驗室走向臨床的關(guān)鍵轉折期。以TNF-α通路為代表的神經(jīng)炎癥精準調控，有望成為提高移植存活率、實(shí)現穩定可重復療效的重要突破口。未來(lái)研究需在機制解析、工具開(kāi)發(fā)和臨床轉化三個(gè)層面協(xié)同推進(jìn)，方能使這一領(lǐng)域真正邁入精準醫學(xué)時(shí)代。

常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料

[1] Sánchez L, Rodriguez CM, Pitossi FJ. Neuroinflammation and Graft Survival in Pluripotent Stem Cell-Derived Therapies for the Central Nervous System[J]. Journal of Neurochemistry, 2026, 170(7): e70540. doi: 10.1111/jnc.70540

[2] 綜述：神經(jīng)炎癥與多能干細胞衍生療法在中樞神經(jīng)系統中的移植物存活[J/OL]. 生物通, 2026-09-06

[3] Wenker SD, Farias MI, Gradaschi V, et al. Microglia-secreted TNF-α affects differentiation efficiency and viability of pluripotent stem cell-derived human dopaminergic precursors[J]. PLoS One, 2023

[4] Wenker SD, et al. Microglia-secreted TNF-α affects differentiation efficiency and viability of pluripotent stem cell-derived human dopaminergic precursors[J]. 2023

[5] Kim TW, et al. Cell, 2024

[6] ClinicalTrials.gov. NCT01217008

[7] ClinicalTrials.gov. NCT07572071

[8] ISSCR 2026 Annual Meeting. New Clinical Data Advance Stem Cell-Based Cell Therapy for Parkinson‘s Disease[EB/OL]. 2026-07-09

[9] Amchepry (allogeneiC iPSC-derived dopaminergic progenitors) approved for Parkinson’s disease in Japan[EB/OL]. 2026-02-19

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議。本文內容不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有疾病相關(guān)問(wèn)題，請及時(shí)咨詢(xún)專(zhuān)業(yè)醫療機構。如有版權等疑問(wèn)，請隨時(shí)聯(lián)系我們。