作者：杭吉干細胞科技 醫學(xué)編輯團隊

• 內容聲明：本文基于《Neurology Research International》發(fā)表的系統綜述（2026年）撰寫(xiě)，僅供科普參考，不構成任何臨床診療建議

核心速讀：缺血性卒中是全球范圍內導致死亡和長(cháng)期殘疾的主要原因之一。當前的標準治療——靜脈溶栓和機械取栓——盡管能夠有效恢復腦組織灌注，卻無(wú)法直接促進(jìn)已損傷神經(jīng)組織的結構修復與功能重建。2026年8月29日，發(fā)表于《Neurology Research International》的系統綜述，嚴格遵循PRISMA指南，從8697條記錄中篩選出25項符合標準的臨床前研究（CAMARADES質(zhì)量評估中位數6/10），首次在排除基因修飾、支架聯(lián)合或共移植等額外變量的條件下，系統回答了神經(jīng)干/祖細胞（NSPC）單藥治療的修復機制問(wèn)題。

核心發(fā)現：NSPC移植顯著(zhù)改善了運動(dòng)、感覺(jué)和認知功能，同時(shí)減少了梗死體積、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)炎癥和血腦屏障破壞。

機制層面：功能恢復更一致地與旁分泌和免疫調節機制相關(guān)聯(lián)，而非直接的神經(jīng)元替代——后者發(fā)生頻率較低，且常伴隨星形膠質(zhì)細胞或少突膠質(zhì)細胞分化。

關(guān)鍵轉化瓶頸：上述臨床前機制在早期人體試驗中未能得到一致復現，提示免疫原性和遞送途徑是主要轉化障礙。

核心結論：NSPC治療的修復效益主要歸因于旁分泌和免疫調節機制，神經(jīng)元替代僅起次要作用。未來(lái)研究應聚焦于增強旁分泌活性、提高移植物存活率，并采用更具轉化相關(guān)性的共病模型。

神經(jīng)干/祖細胞移植治療缺血性卒中的臨床前修復機制：系統綜述

一、引言：缺血性卒中的治療困境與NSPC療法的興起

缺血性卒中是全球范圍內導致死亡和長(cháng)期殘疾的主要原因之一。當前的標準治療——靜脈溶栓和機械取栓——盡管能夠有效恢復腦組織灌注，卻無(wú)法直接促進(jìn)已損傷神經(jīng)組織的結構修復與功能重建。這一根本局限使再生醫學(xué)，尤其是基于神經(jīng)干/祖細胞（NSPC）?的移植策略，成為卒中治療領(lǐng)域備受期待的前沿方向。

神經(jīng)干細胞（NSC）及其直接非干細胞后代——神經(jīng)祖細胞（NPC）——具備自我更新能力和多向分化潛能，可在特定條件下分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。更為關(guān)鍵的是，缺血性卒中本身即可激活成體神經(jīng)發(fā)生微環(huán)境（主要包括室管膜下區和海馬齒狀回顆粒下區）中的內源性NSPC，誘導其向缺血區域旺盛增殖與定向遷移。這一發(fā)現為外源性NSPC移植提供了堅實(shí)的生物學(xué)基礎，也初步奠定了其應用于卒中后修復的科學(xué)合理性。

然而，移植NSPC促進(jìn)神經(jīng)功能恢復的確切機制，長(cháng)期未能形成統一認識。早期研究將恢復主要歸因于移植細胞分化為功能性神經(jīng)元以替代丟失的神經(jīng)環(huán)路元件——即 “細胞替代”假說(shuō)。但隨著(zhù)研究證據的積累，越來(lái)越多的觀(guān)察對這一簡(jiǎn)化解釋提出了挑戰：即便新生神經(jīng)元數量極少，功能改善依然顯著(zhù)；相反，移植細胞向膠質(zhì)細胞分化的傾向卻普遍存在。由此， “旁分泌旁觀(guān)者效應”假說(shuō)逐漸浮出水面，認為移植細胞主要通過(guò)釋放神經(jīng)營(yíng)養因子、血管生成因子和免疫調節因子來(lái)重塑宿主微環(huán)境，進(jìn)而驅動(dòng)修復。

值得注意的是，目前已有數篇關(guān)于NSPC治療缺血性卒中的系統綜述發(fā)表，但均存在共同的方法學(xué)局限。以Huang等（2018）的薈萃分析為例，該工作僅限于腦實(shí)質(zhì)內注射途徑，且僅以神經(jīng)行為學(xué)評分和梗死體積為終點(diǎn)指標，未納入全身給藥研究，也未對生化與旁分泌指標進(jìn)行定量整合。

更為普遍的問(wèn)題是，現有綜述通常將各項修復途徑孤立描述，缺乏正式的、基于清單的研究質(zhì)量評估體系，且多數未將受生物材料支架、基因修飾或與其他細胞類(lèi)型共移植等聯(lián)合干預干擾的研究明確排除。上述因素使領(lǐng)域內長(cháng)期缺乏一個(gè)“干凈”的分析框架來(lái)回答一個(gè)根本問(wèn)題：在排除額外干預變量的條件下，NSPC單藥治療的修復效應究竟由何種機制主導？

為填補這一空白，2026年8月29日發(fā)表于《Neurology Research International》的系統綜述構建了一個(gè)全新的方法論框架^[1]。該綜述嚴格限定于未經(jīng)基因修飾、未聯(lián)合支架或共移植的NSPC單藥治療，將功能學(xué)、組織學(xué)和生物化學(xué)三類(lèi)證據納入統一的分析體系，并對納入研究進(jìn)行正式的CAMARADES清單質(zhì)量評估。

在此基礎上，該綜述并非試圖呈現一個(gè)統一的敘事，而是有意識地將不同研究之間的分歧點(diǎn)逐項列出，以推動(dòng)對各候選修復機制相對貢獻的理性權衡——這正是此前所有相關(guān)綜述均未嘗試的工作。

本文圍繞上述綜述的核心發(fā)現，系統闡述NSPC移植治療缺血性卒中的臨床前修復機制，重點(diǎn)回答以下研究問(wèn)題：移植的NSPC在缺血性卒中動(dòng)物模型中發(fā)揮神經(jīng)修復作用的細胞和分子機制是什么？

二、評估方法與評估指標

2.1 文獻檢索策略

本研究嚴格遵循PRISMA指南，旨在探討移植神經(jīng)干細胞（NSPC）在缺血性卒中動(dòng)物模型中發(fā)揮神經(jīng)修復作用的細胞和分子機制。研究人員通過(guò)PubMed、Scopus和Google Scholar檢索了2013年至2023年間發(fā)表的臨床前研究。

2.2 研究篩選與納入標準

納入的研究比較了NSPC單藥治療與載體對照組，并提取了移植方案以及功能、組織學(xué)和生化結果的數據進(jìn)行敘述性綜合分析。

在檢索到的8697條記錄中，有25條符合納入標準，其方法學(xué)質(zhì)量中等（CAMARADES評分中位數：6/10；范圍：3-8）（圖1）。

2.3 評估指標體系

本綜述構建了三維度證據整合框架：

評估維度	具體指標	評估目的
行為學(xué)證據	轉棒測試、圓柱體測試、粘性去除測試、足部錯位測試、神經(jīng)系統嚴重程度評分（NSS）	評估運動(dòng)協(xié)調、感覺(jué)功能、神經(jīng)功能缺損程度
組織學(xué)證據	梗死體積、神經(jīng)元存活（NeuN?）、未成熟神經(jīng)元（Dcx?）、少突膠質(zhì)細胞（MBP?/NG2?）、星形膠質(zhì)細胞（GFAP?）、凋亡細胞（TUNEL?）	評估神經(jīng)保護、細胞替代與膠質(zhì)反應
生物化學(xué)證據	BDNF、GDNF、VEGF、Ang-1、TNF-α、IL-1β、ICAM、VCAM	評估旁分泌因子網(wǎng)絡(luò )與炎癥微環(huán)境

2.4 研究特征分析

從實(shí)驗設計層面觀(guān)察，納入研究呈現出鮮明的兩面性。

技術(shù)操作范式高度趨同：

• 88%的研究采用標準大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAo）模型
• 給藥時(shí)間集中于卒中后急性期（1至7天）
• 細胞劑量高度密集于1×10?至6×10?這一狹窄區間

上述高度統一的核心操作參數表明，領(lǐng)域內已就NSPC移植研究的 “標準配置” 形成了實(shí)質(zhì)性共識。

關(guān)鍵生物學(xué)變量顯著(zhù)離散：

變量	分布特征
細胞來(lái)源	人源（52%）與鼠源（48%）幾近各半
細胞類(lèi)型	NSC（60%）與NPC（40%）并用
給藥途徑	腦實(shí)質(zhì)內注射（48%），其余分散于靜脈、動(dòng)脈及腦脊液途徑
動(dòng)物種屬	小鼠（11項）與大鼠（12項）平分秋色
性別	雄性動(dòng)物使用率高達96%
移植類(lèi)型	異種移植（56%）與同種移植（44%）

這一 “跨種屬混用”與“遞送策略分散” 并存的格局，揭示了臨床前證據體系在向臨床轉化時(shí)仍缺乏對生物材料與給藥方案的關(guān)鍵共識。

更為突出的局限在于嚴重的性別失衡——雄性動(dòng)物的使用率高達96%，使當前結論對雌性個(gè)體的普適性嚴重存疑。與此同時(shí)，異種移植（56%，人源細胞植入嚙齒動(dòng)物）與同種移植（44%）比例相當，這一高度混雜的免疫背景使不同研究間的排斥變量難以標準化處理。

三、移植NSPC修復缺血性卒中的核心機制

基于本綜述整合的臨床前證據，NSPC移植改善神經(jīng)行為結局的機制可歸納為兩條主要路徑：

1. 細胞替代——移植細胞分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞以直接替代丟失的細胞成分
2. 旁分泌旁觀(guān)者效應——通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養因子、血管生成因子和免疫調節因子重塑宿主微環(huán)境

兩類(lèi)機制并非相互排斥，但越來(lái)越多的證據表明，后者是功能恢復的持續驅動(dòng)力，而前者在實(shí)際發(fā)生的頻率和數量上都較為有限。這一判斷具有根本性的范式意義——它提示治療策略的優(yōu)化重心應從?“如何使更多細胞分化為神經(jīng)元”轉向“如何增強和利用旁分泌效能”?（圖2）。

3.1 細胞替代：貢獻明確但非主導

早期研究將NSPC移植后的神經(jīng)修復效果主要歸因于移植細胞的神經(jīng)元替代，其認知基礎源于一項關(guān)鍵觀(guān)察——移植細胞可整合至宿主神經(jīng)回路并表現出神經(jīng)元樣的形態(tài)與電生理特征。這一發(fā)現催生了“以補充丟失神經(jīng)元為中心”的修復模型。

本綜述納入的部分研究亦證實(shí)，NSPC移植后BrdU?增殖細胞數量增加，并分化為包括成熟神經(jīng)元（NeuN?）、未成熟神經(jīng)元（Dcx?）、少突膠質(zhì)細胞（MBP?/NG2?）和星形膠質(zhì)細胞（GFAP?） 在內的多種譜系。這些結果確認了NSPC同時(shí)參與神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞生成的能力。

然而，關(guān)鍵問(wèn)題在于替代的數量和比例。綜合多項研究的定量數據，新生神經(jīng)元在梗死周邊區中所占比例極為有限，絕大多數移植細胞或內源性新生細胞最終分化為膠質(zhì)細胞譜系。更為重要的是，即便在神經(jīng)元分化稀少的研究中，功能恢復依然顯著(zhù)。這一 “行為改善—神經(jīng)元替代不足”之間的顯著(zhù)失匹配，構成了細胞替代假說(shuō)難以單獨解釋的根本矛盾。

因此，一個(gè)更為審慎的結論是：移植后觀(guān)察到的修復反應包含雙重組分——（1）有限度的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞替代，后者有助于髓鞘再生和神經(jīng)血管結構的穩定；（2）更為關(guān)鍵的是神經(jīng)營(yíng)養因子的旁分泌釋放，其通過(guò)刺激內源性神經(jīng)發(fā)生和支持突觸可塑性來(lái)放大修復效應。細胞替代在修復中確有貢獻，但它既非充分條件，也非主導機制，必須置于更廣泛的旁分泌活動(dòng)背景中加以審視。

3.2 旁分泌效應：多通路協(xié)同的多效性修復網(wǎng)絡(luò )

旁分泌效應的核心邏輯在于：NSPC介導的修復并非主要依賴(lài)其分化為靶細胞，而是通過(guò)移植細胞、宿主免疫細胞與多種分泌因子之間的動(dòng)態(tài)交互網(wǎng)絡(luò )來(lái)實(shí)現全局性功能重塑。這一“旁觀(guān)者效應”涵蓋抗凋亡、突觸生成、血管重塑、免疫調控、星形膠質(zhì)細胞表型調節及血腦屏障穩定等多個(gè)維度。各機制并非孤立運作，而是通過(guò)分泌的細胞因子、趨化因子、生長(cháng)因子和神經(jīng)營(yíng)養因子構成協(xié)同網(wǎng)絡(luò )，共同決定卒中后功能恢復的最終軌跡。

（1）抗凋亡與促突觸生成：BDNF介導的雙重保護

NSPC通過(guò)旁分泌途徑釋放BDNF等神經(jīng)營(yíng)養因子，激活PI3K/Akt和MAPK/ERK信號通路，尤其以BDNF-TrkB-ERK通路為核心，進(jìn)而上調抗凋亡蛋白BCL-2的表達并抑制caspase-3活性，有效減少神經(jīng)元凋亡、縮小梗死體積。與此同時(shí)，BDNF還通過(guò)促進(jìn)突觸素（synaptophysin）表達來(lái)驅動(dòng)突觸生成，從結構層面增強認知可塑性和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )重建。這一雙重效應使NSPC的修復作用不僅局限于“挽救瀕死神經(jīng)元”，更延伸至“重塑神經(jīng)環(huán)路功能”。

然而需注意，BDNF具有明確的劑量與時(shí)間依賴(lài)性。過(guò)量的BDNF表達可能誘發(fā)神經(jīng)元過(guò)度興奮甚至癲癇發(fā)作，這一安全性警示要求未來(lái)策略在增強BDNF通路時(shí)必須建立精細的時(shí)空調控機制。

（2）促血管生成與血管完整性：VEGF/Ang-1的平衡調控

NSPC分泌血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）和血管生成素-1（Ang-1） ，兩者協(xié)同增加梗死周邊區的血管密度并增強血管壁的結構完整性，從而為受損腦組織的愈合過(guò)程提供必要的血流灌注支持。研究提示，急性期移植側重于血腦屏障的快速穩定，而亞急性/慢性期移植更有利于血管生成和長(cháng)期重塑。

VEGF同時(shí)具有抗凋亡和促有絲分裂作用，可間接誘導神經(jīng)發(fā)生。但VEGF的表達調控需要精細的時(shí)空策略——適量VEGF促進(jìn)修復，而卒中早期不受控制的VEGF過(guò)表達反而可能加劇腦水腫和出血轉化風(fēng)險。這一兩面性要求未來(lái)在聯(lián)合給藥方案中審慎設計VEGF的給藥劑量與時(shí)機。

（3）免疫微環(huán)境重編程：從促炎向修復型表型的系統轉化

NSPC通過(guò)多重途徑重塑卒中后免疫微環(huán)境。在轉錄調控層面，NSPC可減弱NF-κB的激活，減少下游趨化因子（MIP-1、MCP-1α等）的產(chǎn)生，從而限制免疫細胞向梗死核心的過(guò)度募集，減輕炎癥性附帶損傷。在細胞表型層面，NSPC通過(guò)分泌細胞因子和外泌體，驅動(dòng)小膠質(zhì)細胞從促炎的M1型向抗炎/修復型的M2型極化，同時(shí)促進(jìn)星形膠質(zhì)細胞從神經(jīng)毒性的A1型向神經(jīng)保護性的A2型轉變。

免疫重編程是旁分泌效應中功能恢復貢獻最為穩定和顯著(zhù)的因素之一。其主要優(yōu)勢在于：即使在移植細胞存活率不高的情況下，免疫調節效應仍可通過(guò)短暫的分泌活動(dòng)觸發(fā)持續性的宿主固有免疫應答重塑，產(chǎn)生超越移植細胞存活周期的長(cháng)期獲益。

（4）星形膠質(zhì)細胞表型調節：量減與質(zhì)變并行的雙重策略

NSPC對星形膠質(zhì)細胞的調控呈現雙重路徑。其一，通過(guò)減少GFAP?星形膠質(zhì)細胞的總量來(lái)抑制過(guò)度星形膠質(zhì)增生（膠質(zhì)瘢痕形成），從而解除其對軸突再生的物理屏障和生化抑制作用。其二，NSPC可能通過(guò)旁分泌信號驅動(dòng)星形膠質(zhì)細胞向A2型（S100A10?/GFAP?）神經(jīng)保護性表型轉化，而非A1型（C3?/GFAP?）神經(jīng)毒性表型。

本綜述納入的絕大多數研究報告GFAP?細胞減少，僅一項研究得出相反結論——這一分歧恰恰印證了星形膠質(zhì)細胞反應的情境依賴(lài)性：在特定微環(huán)境（如不同的損傷程度、移植時(shí)間窗或解剖部位）下，星形膠質(zhì)細胞可呈現截然不同的反應模式。這些不一致提示，未來(lái)治療策略不應簡(jiǎn)單追求“減少星形膠質(zhì)細胞數量”，而應聚焦于 “精準調控其表型方向” ，這是一個(gè)更具前景且更符合病理生理復雜性的方向。

（5）血腦屏障穩定：MMP-9/TIMP-1平衡的修復價(jià)值

缺血性卒中后，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9） 的過(guò)度活化可降解緊密連接蛋白ZO-1，導致血腦屏障通透性顯著(zhù)增加，繼而引發(fā)白細胞滲出、微出血和血管源性水腫等繼發(fā)性損傷事件。NSPC移植通過(guò)上調組織金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1） ——MMP-9的天然內源性抑制因子——有效抑制MMP-9活性，維護緊密連接的結構完整性，從而減少細胞旁滲漏、限制免疫細胞外滲并預防繼發(fā)性腦損傷。

急性期（尤其是卒中后超早期）輸注NSPC在BBB保護方面效果最為顯著(zhù)，這進(jìn)一步將移植時(shí)機確立為決定旁分泌治療效能的敏感變量。

四、討論：從機制認知到臨床轉化的鴻溝

4.1 核心發(fā)現的范式意義

本綜述的核心結論是：NSPC移植通過(guò)多效性旁分泌旁觀(guān)者效應持續改善缺血性卒中動(dòng)物模型的神經(jīng)功能預后。這些效應涵蓋抗凋亡、促突觸生成、促血管生成、血腦屏障穩定、免疫微環(huán)境重塑及星形膠質(zhì)細胞表型調節等多個(gè)維度，各通路通過(guò)分泌的細胞因子與生長(cháng)因子網(wǎng)絡(luò )形成協(xié)同，共同驅動(dòng)功能恢復。盡管NSPC具備分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的能力，但直接的神經(jīng)元替代頻率有限，且分化方向傾向于膠質(zhì)細胞譜系，不足以單獨解釋行為改善的程度和時(shí)間進(jìn)程。

這一判斷意味著(zhù)治療范式應從 “如何替代丟失的細胞”轉向“如何利用細胞作為微環(huán)境重塑的引擎” ，從而為下一代NSPC治療策略的理性設計提供機制層面的方向指引。

4.2 星形膠質(zhì)細胞反應的分歧：情境依賴(lài)性而非方法學(xué)誤差

星形膠質(zhì)細胞相關(guān)證據呈現分歧——多數研究報告GFAP?細胞減少，少數發(fā)現增多。這一矛盾并非方法學(xué)誤差所能完全解釋?zhuān)翘崾?strong>星形膠質(zhì)細胞反應的高度情境依賴(lài)性。未來(lái)研究應致力于區分A1神經(jīng)毒性與A2神經(jīng)保護性亞型的表型變化，而非籠統地以GFAP?數量作為單一評價(jià)指標。

4.3 臨床前與臨床結果的脫節：轉化瓶頸分析

值得注意的是，早期臨床試驗中觀(guān)察到的療效有限且不穩定的現實(shí)表明，在將以旁分泌為中心的機制認識可靠地轉化為臨床應用之前，以下轉化變量必須得到系統性解決：

轉化瓶頸	具體挑戰	解決方向
免疫原性控制	56%為異種移植，免疫背景高度混雜	優(yōu)選同種/自體來(lái)源，建立標準化免疫抑制方案
最優(yōu)給藥途徑	48%為腦實(shí)質(zhì)內注射，其余分散	系統比較各途徑的PK/PD特征
移植時(shí)間窗	集中于急性期（1-7天）	探索亞急性/慢性期給藥的獨立價(jià)值
性別差異	雄性動(dòng)物使用率96%	強制納入雌性動(dòng)物，開(kāi)展性別分層分析
共病背景	多為健康年輕動(dòng)物	引入老齡化、高血壓、糖尿病等共病模型

五、結論

本綜述在嚴格限定的方法學(xué)框架內（僅納入NSPC單藥治療、正式質(zhì)量評估、多類(lèi)證據整合），對移植NSPC治療缺血性卒中的臨床前修復機制進(jìn)行了系統梳理與權重比較。

核心結論如下：

NSPC移植通過(guò)多效性旁分泌旁觀(guān)者效應：持續改善缺血性卒中動(dòng)物模型的神經(jīng)功能預后。這些效應涵蓋抗凋亡、促突觸生成、促血管生成、血腦屏障穩定、免疫微環(huán)境重塑及星形膠質(zhì)細胞表型調節等多個(gè)維度。

神經(jīng)元替代的貢獻明確但有限：NSPC具備分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的能力，但直接的神經(jīng)元替代頻率有限，不足以單獨解釋行為改善的程度和時(shí)間進(jìn)程。

NSPC的多效性旁分泌作用是修復功效的核心驅動(dòng)力：這一判斷意味著(zhù)治療范式應從“如何替代丟失的細胞”轉向“如何利用細胞作為微環(huán)境重塑的引擎”。

星形膠質(zhì)細胞反應具有高度情境依賴(lài)性：未來(lái)研究應聚焦于區分A1/A2亞型的表型變化，而非籠統以GFAP?數量為指標。

臨床前機制在早期人體試驗中未能得到一致復現：免疫原性和遞送途徑是主要轉化障礙。未來(lái)研究應聚焦于增強旁分泌活性、提高移植物存活率，并采用更具轉化相關(guān)性的共病模型。

六、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

七、參考資料

[1] Nyarkoh JK, Asiamah EA, Nyarko SB, Boachie J, Dzuvor C, Pezahso GK, Larnyoh MT, Mawunyo OA, Nyarko B. The Reparative Mechanisms Underlying Preclinical Neural Stem/Progenitor Cell Therapy for Ischemic Stroke: A Systematic Review[J]. Neurology Research International, 2026, 2026: 9430707. doi: 10.1155/2026/9430707

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[3] Zhang M, et al. Preclinical Studies on Neural Stem/Progenitor Cell Therapy for Ischemic Stroke: A Systematic Review[J]. Current Stem Cell Research & Therapy, 2023.

[4] The Therapeutic Potential of Neural Stem Cell in Ischemic Stroke: A Systematic Review[J]. 2025.

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