描述：《Experimental Neurology》2026年綜述：間充質(zhì)干細胞（MSC）治療缺血性卒中，涵蓋歸巢、免疫調節、促血管神經(jīng)發(fā)生機制，總結2005-2025年關(guān)鍵臨床試驗（靜脈/動(dòng)脈/鼻內/鞘內給藥），分析安全性及療效瓶頸，附常見(jiàn)問(wèn)題解答。

引言：缺血性卒中——從血管再通到神經(jīng)修復的范式跨越

缺血性卒中位居全球致死及致殘原因前列，占所有卒中病例的80-85%。其核心病因為腦動(dòng)脈栓塞、血栓形成或全身性低灌注，導致供血區域血流銳減，繼而引發(fā)一系列病理生理級聯(lián)反應。根據灌注不足的嚴重程度，受累區域被劃分為不可逆的梗死核心與可挽救的缺血半暗帶（圖1）。

現行急性干預措施，如溶栓與機械取栓，均受制于狹窄的治療時(shí)間窗，且策略重心主要在于血管再通。然而，這些方法難以解決卒中后持續存在的神經(jīng)血管損傷、頑固性炎癥反應以及內源性修復能力耗竭等根本問(wèn)題——后者恰是導致長(cháng)期功能障礙的癥結所在。

深度綜述 | 間充質(zhì)干細胞治療缺血性卒中：我們離臨床普及還有多遠？

在此背景下，間充質(zhì)干細胞（MSCs）?作為一種前景廣闊的再生治療策略嶄露頭角。其作用靶點(diǎn)已超越急性期血管再通，直指卒中后復雜病理生理機制的核心環(huán)節。2026年4月28日，發(fā)表于《Experimental Neurology》的一篇題為“間充質(zhì)干細胞治療缺血性卒中：機制與進(jìn)展”的綜述，系統梳理了該領(lǐng)域的關(guān)鍵證據^[1]。

本文基于該綜述，全面分析MSCs的多元來(lái)源、多模式作用機制、臨床試驗進(jìn)展、現存挑戰及未來(lái)方向。

間充質(zhì)干細胞治療缺血性腦卒中的作用機制：MSCs如何發(fā)揮作用？

Friedenstein及其同事的奠基性研究，首次分離出具有成骨、成軟骨及成脂分化能力的貼壁高增殖細胞，從而確立了MSCs的身份。當前，MSCs已可從脂肪組織、骨髓、牙髓及臍帶等多種成人與圍產(chǎn)期組織中獲取，并因其多方面的藥理作用而備受關(guān)注（圖2）。其易于分離、長(cháng)期穩定性及良好的倫理記錄等實(shí)用優(yōu)勢，進(jìn)一步鞏固了骨髓來(lái)源（BM-MSCs）、人臍帶來(lái)源（HUC-MSCs）及脂肪來(lái)源（AD-MSCs）MSCs的臨床轉化基礎。

歸巢機制：精準奔赴損傷的第一站

MSCs歸巢至損傷部位的能力，是其發(fā)揮治療效應的基本前提。其治療效果與歸巢能力受多重因素調控，既包括細胞自身特性（如組織來(lái)源、供體年齡、培養條件及傳代次數），也涉及宿主相關(guān)因素（如給藥途徑、細胞劑量及受體的整體生理狀態(tài)與易感性）。

歸巢過(guò)程可大致分為非系統性與系統性?xún)煞N模式。前者指局部植入的細胞在趨化因子梯度引導下的定向遷移；后者則指靜脈輸注的細胞歷經(jīng)循環(huán)系統，完成多步驟遷移到達靶病灶的過(guò)程（圖3）?，F有研究已證實(shí)，多種分子與細胞機制參與調控MSCs的歸巢過(guò)程（表1）。

細胞替代：非主導的間接證據

細胞替代并非MSCs治療缺血性卒中的主要作用機制，具體表現為：

轉分化能力有限：在缺血條件下，MSCs向功能性神經(jīng)元或膠質(zhì)細胞直接轉分化的能力很弱。盡管移植后的MSCs可以表達星形膠質(zhì)細胞（GFAP+）、少突膠質(zhì)細胞（GalC+）和神經(jīng)元（βIII+、NF160+等）的標志物，甚至表達神經(jīng)干細胞標志物巢蛋白（nestin），但這些細胞的形態(tài)始終不成熟（呈球形、突起較少），提示其未能真正分化為成熟的功能性細胞。

與宿主神經(jīng)回路的整合程度極低：即使在移植后6周，移植細胞仍缺乏成熟形態(tài)，難以與宿主腦組織建立有效的突觸連接和神經(jīng)回路整合。

功能改善不依賴(lài)細胞替代：在Zhao等人（2002）的大腦中動(dòng)脈結扎模型中，移植hMSCs后缺血大鼠的肢體功能在2周和6周時(shí)均顯著(zhù)改善，但梗死體積并未減少。這表明行為學(xué)獲益并非來(lái)源于移植細胞直接替代丟失的神經(jīng)元或修復組織缺損。

實(shí)際治療益處主要來(lái)自間接效應：MSCs更可能通過(guò)調節局部微環(huán)境（如分泌神經(jīng)營(yíng)養因子、抗炎因子、促進(jìn)血管生成、抑制凋亡等）來(lái)支持內源性修復過(guò)程，而非直接替代受損細胞。

綜上，在缺血性卒中背景下，MSCs的細胞替代策略不是治療獲益的核心途徑，其作用更多是通過(guò)旁分泌和免疫調節等間接機制實(shí)現的。這一認識已得到臨床前研究的廣泛支持。

免疫調節和抗炎作用：平息過(guò)度激活的炎癥風(fēng)暴

MSCs被視為緩解卒中后細胞因子風(fēng)暴的潛在藥物，這主要歸功于其強大的免疫調節能力（圖4）。該功能通過(guò)雙重策略實(shí)現：一是直接與T細胞、B細胞、樹(shù)突狀細胞、巨噬細胞及自然殺傷細胞等多種免疫細胞相互作用；二是通過(guò)旁分泌釋放可溶性介質(zhì)進(jìn)行間接調節。

直接調控T細胞，抑制異?；罨?。MSCs表面表達PD-L1、ALCAM、ICAM等多種黏附分子，可通過(guò)直接接觸與T細胞表面受體結合。例如，PD-L1/PD-1及ALCAM/CD6相互作用能有效抑制T細胞的活化與擴增。這種接觸還可使T細胞停滯于細胞周期G1期，在不誘導凋亡的前提下使其暫時(shí)“靜默”，從而減少I(mǎi)FN-γ等破壞性細胞因子的產(chǎn)生。此外，MSCs可將自身線(xiàn)粒體轉移至T細胞，此舉能促進(jìn)CD4+T細胞向調節性T細胞分化，同時(shí)削弱CD8+T細胞的細胞毒性。這些作用聯(lián)合PGE2等可溶性因子，共同將過(guò)激的T細胞免疫反應下調，恢復炎癥環(huán)境下的免疫穩態(tài)。

誘導巨噬細胞表型轉化，傳遞抗炎信號。除調控T細胞外，MSCs還擅長(cháng)調節巨噬細胞。它們可將易于誘發(fā)組織損傷的M1型巨噬細胞，轉化為具有抗炎及促修復功能的M2型。這一轉化伴隨抗炎因子（如IL-10）水平升高，以及促炎因子（如TNF-α、iNOS）水平下降，從而顯著(zhù)改善局部炎癥環(huán)境。

此外，MSCs釋放的外泌體中富含miR-21、miR-223-3p等具有抗炎功能的微小RNA。這些miRNA進(jìn)入周?chē)毎?，可抑制NLRP3炎癥小體激活，調控NF-κB、JAK/STAT等炎癥通路，并激活Nrf2/HO-1抗氧化軸，全面削弱炎癥信號。對MSCs進(jìn)行預處理（如高表達IL-10或低氧環(huán)境培養）后，其通過(guò)HIF-1α/VEGF/Nrf2等通路獲得的抗炎、抗氧化能力將進(jìn)一步增強（圖5）。

療效明確，但受限于細胞異質(zhì)性。總體而言，MSCs通過(guò)直接接觸免疫細胞、轉移線(xiàn)粒體、釋放外泌體等一系列機制，能系統性減輕卒中后的氧化應激與炎癥反應，減少病理性免疫細胞向腦實(shí)質(zhì)的浸潤，為組織修復創(chuàng )造有利的微環(huán)境。但需客觀(guān)指出，并非所有MSCs均具有等同的效應。供體年齡、組織來(lái)源及體外培養條件均顯著(zhù)影響其實(shí)際功能。這也在一定程度上解釋了為何部分臨床前研究與早期試驗結果存在波動(dòng)。因此，未來(lái)的臨床應用可能需要根據患者個(gè)體情況制定差異化的治療策略。

促血管神經(jīng)發(fā)生：微環(huán)境重塑的雙重收益

分泌活性因子與外泌體，直接滋養血管與神經(jīng)。MSCs促進(jìn)卒中后血管與神經(jīng)新生，主要依賴(lài)其分泌的多種活性物質(zhì)，如血管內皮生長(cháng)因子（VEGF），以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子（GDNF）、神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）等。這些因子通過(guò)激活PI3K/Akt、ERK1/2等信號通路，一方面刺激內皮細胞增殖以形成新生血管，另一方面支持內源性神經(jīng)干細胞的存活、增殖及向神經(jīng)元分化。

同時(shí)，MSCs釋放的外泌體攜帶蛋白質(zhì)、mRNA及miRNA，遞送至腦內后可增強缺血區周邊的神經(jīng)可塑性與血管生成，其效果在某些研究中甚至不遜于直接使用細胞。通過(guò)低氧預處理或過(guò)表達BDNF等策略，可上調HIF-1α，進(jìn)而提高VEGF與BDNF水平，進(jìn)一步增強促血管與神經(jīng)保護效應。此外，MSCs與康復訓練（如跑輪運動(dòng)）或某些藥物（如淫羊藿苷）聯(lián)合應用，可協(xié)同提升VEGF與BDNF水平，獲得更優(yōu)的治療效果。

調節免疫微環(huán)境，為修復清除障礙。除直接分泌因子外，MSCs還通過(guò)調節免疫環(huán)境間接促進(jìn)血管與神經(jīng)發(fā)生。它們能誘導巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞從促炎的M1型轉向抗炎、促修復的M2型，從而提高IL-10水平、降低TNF-α與iNOS水平，減輕惡劣的炎癥環(huán)境。

需要指出的是，M1/M2的二分法本身是對復雜生物學(xué)狀態(tài)的簡(jiǎn)化，真實(shí)情境下這些細胞常呈現連續變化的混合表型。在此動(dòng)態(tài)環(huán)境中，MSCs分泌CX3CL1、TGF-β、TSG-6、半乳糖凝集素-1等抗炎介質(zhì)；其外泌體中的miR-21-5p還可通過(guò)靶向SPRY2/ERK軸及激活PTEN/AKT通路，進(jìn)一步推動(dòng)巨噬細胞向M2型轉化。

綜上，MSCs通過(guò)分泌因子、外泌體、基因增強及免疫調節這一整套組合策略，構建了一個(gè)協(xié)同作用的分子網(wǎng)絡(luò )，同步驅動(dòng)血管生成與神經(jīng)發(fā)生，這與前述免疫調節機制形成了高效的聯(lián)動(dòng)。

給藥途徑：將細胞輸送到大腦

選擇最佳給藥途徑對于將間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其衍生物（例如細胞外囊泡，EVs）遞送至大腦至關(guān)重要，需要在治療效果、侵入性和安全性之間取得平衡（圖6）。

• 靜脈輸注最為常見(jiàn)，但細胞易滯留于肺毛細血管網(wǎng)，導致腦部歸巢數量顯著(zhù)減少，且存在短暫植入、細胞衰老、栓塞及理論上的致瘤風(fēng)險等障礙。
• 動(dòng)脈內給藥作為策略性替代方案，可使細胞在缺血腦組織中分布更為均勻，行為學(xué)恢復更佳。
• 腦內移植雖能將細胞精確遞送至腦實(shí)質(zhì)，但其侵入性高、手術(shù)風(fēng)險大。
• 鼻內給藥是一種微創(chuàng )方法，可有效遞送MSC來(lái)源的細胞外囊泡進(jìn)入大腦，已在神經(jīng)退行性疾病模型中證實(shí)了其免疫調節與神經(jīng)保護作用。
• 鞘內注射通過(guò)腦脊液循環(huán)，使治療藥物廣泛分布于中樞神經(jīng)系統，已成功用于缺血性卒中后遺癥的治療。

此外，重復全身注射MSC分泌組（無(wú)細胞療法） 在帕金森病模型中亦顯示出神經(jīng)保護與促恢復效果。

總體而言，最佳給藥途徑的抉擇需權衡三大因素：治療藥物的性質(zhì)（細胞、外泌體或分泌組）、神經(jīng)系統疾病的具體病理生理機制與階段（如急性期或恢復期），以及最大化腦內生物利用度與最小化臨床侵入性之間的核心平衡。靜脈、動(dòng)脈、腦內、鼻內、鞘內等不同途徑各有其適用場(chǎng)景，臨床決策應基于上述多維因素進(jìn)行個(gè)體化考量，以追求最佳療效與安全性（表2）。

臨床轉化：已完成和正在進(jìn)行的試驗

最早是2005年Bang他們做的開(kāi)創(chuàng )性工作，給5個(gè)大腦中動(dòng)脈梗死很重的病人靜脈輸注了自體的骨髓間充質(zhì)干細胞，劑量一個(gè)億。跟25個(gè)對照組比，治療組的Barthel指數和改良Rankin評分在一年里持續改善，而且沒(méi)有嚴重的細胞相關(guān)副作用，至少說(shuō)明這條路安全、走得通（表3）。

疾病類(lèi)型	細胞類(lèi)型	行政路線(xiàn)	主要發(fā)現	參考
腦梗死患者，梗死部位位于大腦中動(dòng)脈供血區，且伴有嚴重的神經(jīng)功能缺損	自體骨髓間充質(zhì)干細胞	靜脈	安全性：未發(fā)生嚴重的細胞相關(guān)不良事件。 療效：與對照組相比，1 年后 Barthel 指數和 mRS 評分均顯著(zhù)改善。	（Bang等人，2005）
嚴重大腦中動(dòng)脈供血區梗死患者	自體骨髓間充質(zhì)干細胞	靜脈	安全性：已證實(shí)長(cháng)期安全性，未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴重不良事件。 療效：與對照組相比，mRS評分顯著(zhù)改善。	（Lee等人，2010）
嚴重大腦中動(dòng)脈供血區梗死患者	自體骨髓間充質(zhì)干細胞（預處理）	靜脈	安全性：未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴重不良事件。	（Chung等人，2021）
			療效：主要終點(diǎn)（3個(gè)月時(shí)mRS評分變化）未達到。與標準治療相比，腿部運動(dòng)功能（運動(dòng)功能指數）有顯著(zhù)改善，尤其是在預測康復率較低的患者中。
嚴重大腦中動(dòng)脈供血區梗死患者	自體骨髓間充質(zhì)干細胞	靜脈	療效：MRI 顯示皮質(zhì)脊髓束免受 Wallerian 變性的影響，運動(dòng)網(wǎng)絡(luò )連接性增強，與運動(dòng)功能恢復相關(guān)。	（Lee等人，2022b）
非腔隙性梗死患者位于大腦中動(dòng)脈供血區	自體骨髓間充質(zhì)干細胞	靜脈	療效：MSC 治療可增加循環(huán) EV，這與運動(dòng)功能改善和磁共振成像可塑性指標相關(guān)。	（Bang等人，2022）
中腦動(dòng)脈區域嚴重缺血性卒中患者	同種異體脂肪間充質(zhì)干細胞	IV（急性/亞急性）	安全性：已證實(shí)長(cháng)期安全性（24 個(gè)月隨訪(fǎng)）。未發(fā)生注射相關(guān)不良事件或腫瘤。 療效：AD-MSC 組患者在長(cháng)達 24 個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，NIHSS 評分和 mRS 評分中位數均略低于對照組，但差異無(wú)統計學(xué)意義。	（德塞利斯-魯伊斯等人，2022）
亞急性缺血性卒中患者	自體骨髓間充質(zhì)干細胞	靜脈	安全性：可行且安全。 有效性：總體評分（Barthel指數、mRS評分）無(wú)差異。運動(dòng)特異性評分顯著(zhù)改善，且初級運動(dòng)皮層任務(wù)相關(guān)功能磁共振成像（fMRI）活動(dòng)增強，提示神經(jīng)可塑性增強。	（Jaillard等人，2020）
足月出生的新生兒，經(jīng)MRI確診為大腦中動(dòng)脈區域PAIS	同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞	鼻內給藥；7天內單次給藥（新生兒PAIS）	安全性：耐受性良好。僅報告一例短暫輕度發(fā)熱。未發(fā)生嚴重不良事件或意外的MRI異常。	（Baak等人，2022）
缺血性卒中后遺癥患者	同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞	鞘內注射與靜脈注射	安全性：兩種給藥途徑均安全。靜脈給藥途徑不良事件發(fā)生率更低。 療效：兩種給藥途徑均改善了預后。靜脈給藥途徑在6個(gè)月時(shí)即可顯著(zhù)改善NIHSS評分和FIM評分。	（Nguyen等人，2025）

到了2010年，Lee他們做了長(cháng)期隨訪(fǎng)，平均21個(gè)月，確認長(cháng)期安全性沒(méi)問(wèn)題，沒(méi)出大事件，甚至隱約有點(diǎn)生存獲益。

2021年發(fā)表的STARTING-2試驗（注冊號NCT01716481）算是比較關(guān)鍵的一個(gè)前瞻性開(kāi)放標簽隨機對照，納入了54個(gè)發(fā)病90天內的嚴重大腦中動(dòng)脈梗死患者，一組單次輸注預處理的自體MSCs，一組標準治療。結果主要終點(diǎn)（3個(gè)月時(shí)的mRS變化）沒(méi)做出顯著(zhù)差異，但次要分析里發(fā)現MSCs組的下肢運動(dòng)功能明顯更好，尤其是那些本來(lái)恢復希望不大的患者。

2022年這個(gè)試驗的影像學(xué)亞組研究又指出，MSCs能保護皮質(zhì)脊髓束不變性，增強運動(dòng)網(wǎng)絡(luò )的功能連接；同一年發(fā)表的生物標志物分析還發(fā)現，治療后循環(huán)中的細胞外囊泡突然增多，增多的程度跟運動(dòng)功能改善和神經(jīng)可塑性變化相關(guān)，暗示細胞外囊泡可能不只是伴隨現象，搞不好就是起效的載體。

還有一些試驗把治療窗口往前推了。比如2022年報道的AMASCIS試驗，是個(gè)IIa期隨機對照，針對60歲以上中重度卒中患者，在發(fā)病兩周內單次靜脈輸注異體脂肪來(lái)源的MSCs，隨訪(fǎng)了24個(gè)月，沒(méi)發(fā)現注射相關(guān)的不良事件，也沒(méi)長(cháng)腫瘤，長(cháng)期安全性沒(méi)問(wèn)題。

2020年發(fā)表的ISIS-HERMES試驗也是在亞急性期（卒中后兩周內）給自體骨髓MSCs，雖然整體功能評分（Barthel、mRS）沒(méi)有顯著(zhù)差別，但運動(dòng)特異性評分（運動(dòng)NIHSS、Fugl-Meyer）有明顯改善，而且功能磁共振顯示初級運動(dòng)皮層的任務(wù)相關(guān)活動(dòng)增強，說(shuō)明感覺(jué)運動(dòng)可塑性確實(shí)被調動(dòng)起來(lái)了。

特別值得一提的是2022年報道的PASSIoN試驗，這是頭一回在新生兒圍產(chǎn)期動(dòng)脈缺血性卒中里嘗試微創(chuàng )途徑——鼻內給藥。10個(gè)確診大腦中動(dòng)脈卒中的足月新生兒，癥狀出現7天內接受了一劑異體骨髓MSCs（4500萬(wàn)到5000萬(wàn)個(gè)細胞），耐受很好，只有一例短暫低熱。到了2025年，Wagenaar他們發(fā)表了2年隨訪(fǎng)結果，MRI顯示這些孩子的皮質(zhì)脊髓束不對稱(chēng)發(fā)生率比歷史對照低，運動(dòng)能力也明顯更好，有明確的神經(jīng)保護跡象。

最近的是2025年Nguyen他們發(fā)表的II期隨機對照試驗，直接比較了鞘內注射和靜脈注射臍帶來(lái)源MSCs對32個(gè)慢性缺血性卒中后遺癥患者的效果。兩種途徑都間隔3個(gè)月給兩次，同時(shí)配合康復訓練。結果兩種方式都安全有效，12個(gè)月內神經(jīng)功能和生活質(zhì)量都有改善。靜脈注射不良事件更少，而且在6個(gè)月的時(shí)候NIHSS和功能獨立性評分就出現了顯著(zhù)改善。

總結一下，從2005年到2025年這二十年，不管是自體還是異體，骨髓、脂肪還是臍帶來(lái)源，不管是靜脈、鼻內還是鞘內給藥，在急性期、亞急性期、慢性期，成人或者新生兒，間充質(zhì)干細胞治療的安全性都相當不錯。對整體殘疾程度的影響各試驗結果還不完全一致，但在運動(dòng)功能恢復這個(gè)具體層面，信號比較一致，影像學(xué)也支持MSCs確實(shí)有神經(jīng)保護和增強可塑性的作用。接下來(lái)能不能真正用到臨床上，關(guān)鍵就看能不能把更大規模的III期隨機對照試驗跑通，再把細胞產(chǎn)品、給藥方案和患者篩選這些細節優(yōu)化好。

常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

總結

自2005年Bang團隊的開(kāi)創(chuàng )性工作以來(lái)，間充質(zhì)干細胞治療缺血性卒中已從“急性期保命”發(fā)展為“長(cháng)期神經(jīng)修復”策略。其作用機制主要依賴(lài)免疫調節、促血管神經(jīng)發(fā)生和旁分泌效應，而非直接細胞替代。二十年間，從成人到新生兒，從靜脈到鼻內、鞘內，大量試驗證實(shí)了良好的安全性和運動(dòng)功能改善信號。

然而，療效異質(zhì)性、腦歸巢效率低下、標準化方案缺失是通向臨床應用的三大障礙。未來(lái)需要通過(guò)大規模III期RCT、細胞優(yōu)化、無(wú)細胞外泌體替代以及工程化遞送系統，將這一變革性策略真正轉化為卒中后殘疾負擔降低的臨床現實(shí)。

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參考資料

[1] 間充質(zhì)干細胞治療缺血性卒中：機制與進(jìn)展. Experimental Neurology, 2026年4月28日.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014488626001597

（其他原始研究引用已在文中標注，包括Bang 2005, Lee 2010, STARTING-2, AMASCIS, ISIS-HERMES, PASSIoN, Nguyen 2025等。）

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