前言：漸凍癥，是一種嚴重的神經(jīng)退行性疾病，主要影響大腦和脊髓中的運動(dòng)神經(jīng)元。盡管目前尚無(wú)治愈方法，但干細胞療法作為一種新興的治療手段，在過(guò)去幾年中取得了顯著(zhù)進(jìn)展。2024年，隨著(zhù)多項關(guān)鍵性臨床試驗的完成以及新的治療方法的開(kāi)發(fā)，干細胞治療漸凍癥的研究進(jìn)入了一個(gè)嶄新的階段。

漸凍癥，醫學(xué)上稱(chēng)為肌萎縮側索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，簡(jiǎn)稱(chēng)ALS），是一種持續進(jìn)展性的神經(jīng)退行性疾病。它主要影響大腦和脊髓中的運動(dòng)神經(jīng)元，導致患者失去對肌肉的控制，出現肌無(wú)力、肌萎縮等癥狀，最終導致癱瘓。由于患者身體逐漸失去活動(dòng)能力，就像被逐漸凍住一樣，因此俗稱(chēng)“漸凍人”。

• 詳情請瀏覽：肌萎縮側索硬化癥體征和癥狀是什么？及其治療方法

令人痛心的是，由于這種疾病尚無(wú)有效藥物，大約80%的患者會(huì )在發(fā)病后5年內死亡。近年來(lái)，干細胞因其再生和修復能力，通過(guò)移植健康的干細胞，可以替代受損或死亡的運動(dòng)神經(jīng)元，并提供必要的神經(jīng)營(yíng)養支持，從而延緩疾病進(jìn)程，改善患者的生活質(zhì)量，為漸凍癥患者帶來(lái)了新的希望。以下是2024年干細胞治療漸凍癥的最新研究進(jìn)展：

2024年干細胞治療漸凍癥最新研究進(jìn)展，距離治愈更近一步？

2024年3月26日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院牽頭在《Cell Reports》在線(xiàn)發(fā)表了題為《神經(jīng)肌肉類(lèi)器官模擬 C9orf72肌萎縮側索硬化癥中的脊髓神經(jīng)肌肉病理》的研究成果。^[1]

該研究報道了一種利用患者誘導多能干細胞（iPSCs）構建神經(jīng)肌肉類(lèi)器官（NMOs）的方法，用于研究漸凍癥（ALS）的體外疾病模型。

• 研究團隊使用C9orf72突變的ALS患者的iPSCs，成功地誘導出NMOs。這些NMOs模擬了包括骨骼肌收縮障礙，神經(jīng)肌肉接頭退化和蛋白異常堆積等疾病相關(guān)的病理特征。同時(shí)，研究團隊還展示了這種類(lèi)器官模型對測試漸凍癥治療藥物的功效。
• 研究團隊話(huà)建立了一種能夠模擬漸凍癥患者軀干脊髓神經(jīng)系統及外周骨骼肌病變的類(lèi)器官模型。研究人員相信該模型能夠用于未來(lái)漸凍癥或者其他神經(jīng)肌肉接頭類(lèi)疾病的藥物測試及相關(guān)分子機制的研究。

2024年5月12日，馬什哈德醫科大學(xué)醫學(xué)院免疫學(xué)研究中心在國際期刊《Diseases》上發(fā)表了一篇關(guān)于《通過(guò)研究患者特異性免疫學(xué)和生化生物標志物來(lái)評估漸凍癥患者重復間充質(zhì)干細胞移植的安全性和有效性》的臨床研究成果。^[2]

本研究設計為一項開(kāi)放標簽、單組隊列回顧性研究，以評估15名確診為漸凍癥的患者中自體骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSC) 重復輸注的潛在診斷生物標志物，劑量為1×10⁶每隔一個(gè)月。

• 與實(shí)驗開(kāi)始時(shí)（19.46±0.41）相比，第1個(gè)月患者腦脊液中該細胞因子的含量（20.29 ± 0.68）保持統計上沒(méi)有變化。（圖1A）
• 在免疫生物標志物的情況下，與移植后第0個(gè)月的水平相比，腦脊液中的腫瘤壞死因子-α水平在移植后第3 個(gè)月顯著(zhù)下降。（圖1B）
• 血清水平在細胞移植后患者的三個(gè)月隨訪(fǎng)期內保持穩定。
• 移植后第三個(gè)月，隨訪(fǎng)期間腦脊液中膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養因子水平的含量與初始含量相比略有增加。（圖1F）

綜上所述，根據這項回顧性隊列研究，在三個(gè)月的隨訪(fǎng)期后，重復接受干細胞移植的漸凍癥患者腦脊液中的TNF-α水平顯著(zhù)下降。此外，神經(jīng)絲輕鏈和膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養因子的濃度保持穩定。特定生化標志物也發(fā)生了有利的變化。

總而言之，細胞治療后患者狀況的總體改善可能是本研究的一個(gè)有希望的結果。需要進(jìn)行更多研究，包括參與者人數更多、隨訪(fǎng)期更長(cháng)的研究，以充分證實(shí)我們的策略在減緩疾病發(fā)展方面的有利長(cháng)期效果。

2024年5月28日，美國Capitis研究所在行業(yè)期刊《神經(jīng)退行性疾病管理》上發(fā)表了一篇關(guān)于《骨髓間充質(zhì)干細胞來(lái)源的細胞外囊泡輸注治療肌萎縮側索硬化癥》的臨床研究成果。^[3]

本次研究總共納入了10名漸凍癥患者接受兩次10毫升人類(lèi)骨髓干細胞來(lái)源的細胞外囊泡靜脈輸注，每次間隔1個(gè)月，并在3個(gè)月內進(jìn)行評估。

這項前瞻性研究的目的是探索在研究開(kāi)始時(shí)以及1個(gè)月后再次通過(guò)靜脈輸注提供晚期hBM-MSC EV制劑在治療漸凍癥方面的安全性和潛在療效。

• 研究結果表明，沒(méi)有報告不良事件或嚴重不良事件，表明該研究產(chǎn)品對漸凍癥患者可能是安全的。
• 在為期3個(gè)月的研究中，三名患者的肌萎縮側索硬化癥功能評定量表修訂版 (ALSFRS-R) 評分沒(méi)有下降，代表干細胞療法具有穩定漸凍癥患者病情的潛在作用。

2024年9月26日，日本Hitonowa醫療在國際期刊《Biomedicines》上發(fā)表了一篇關(guān)于《SHED-CM：人類(lèi)脫落乳牙干細胞培養基在肌萎縮側索硬化癥治療中的安全性和有效性：一項回顧性隊列分析》的臨床研究成果。^[4]

本次研究納入了在2022年1月1日至2023年11月30日期間在單一機構接受治療的24名漸凍癥患者。

效果評估

• 圖2展示了初始及第四次、第八次、第十二次給藥后的ALSFRS – R評分變化，參與者按性別分入評分提高、不變、惡化三組，女性改善程度大于男性。
• 計算評估了每次給藥后評分的平均變化率（圖3），第四次給藥平均評分變化為0.0分（標準誤差0.32），第八次為-0.21（標準誤差0.81），第十二次為-1.77（標準誤差1.35），對患者個(gè)體數據詳細分析發(fā)現有評分不變和提高的病例。
• 在部分指標上，如肌肉力量和生活質(zhì)量的改善方面，接受SHED-CM治療的患者表現出顯著(zhù)的優(yōu)勢。

不良反應：在總共314次輸注過(guò)程中，有10名患者（約3%）出現不良事件。未觀(guān)察到嚴重過(guò)敏反應，包括延遲反應。不良事件較輕微，包括發(fā)燒、頭痛、腹瀉、皮疹、瘙癢和D-二聚體水平升高。（圖4）

綜上所述，本研究結果顯示，SHED-CM的給藥可能為漸凍癥的治療帶來(lái)新的希望。漸凍癥通常被認為是一種漸進(jìn)且不可逆的疾病。然而，在這項研究中，一些病例的癥狀有所改善，這是一個(gè)令人鼓舞的初步發(fā)現。未來(lái)，我們希望通過(guò)積累更多數據并確定SHED-CM中存在的細胞因子，為漸凍癥患者提供更有效的治療方法。

2024年10月26日，日本京都大學(xué)iPS細胞研究與應用中心牽頭在期刊《英國醫學(xué)雜志公開(kāi)賽》上發(fā)表了一篇關(guān)于《使用真實(shí)世界數據對博舒替尼治療肌萎縮側索硬化癥進(jìn)行2期研究的方案：基于誘導性多能干細胞的肌萎縮側索硬化癥藥物再利用 (iDReAM) 研究》的研究方案。^[5]

本次研究是基于之前的一項1期、開(kāi)放標簽、多中心、劑量遞增研究的后續研究。

基于誘導多能細胞的藥物再利用已確定Src/c-Abl抑制劑博舒替尼是漸凍癥分子靶向治療的候選藥物。1期研究也已經(jīng)證實(shí)了博舒替尼在漸凍癥患者12周治療中的安全性和耐受性。

本次Ⅱ期研究的主要目標是：

1. 通過(guò)回顧性分析真實(shí)世界數據，評估博舒替尼在實(shí)際臨床實(shí)踐中的安全性和耐受性。
2. 探討博舒替尼是否能夠減緩ALS患者的疾病進(jìn)展速度
3. 為未來(lái)設計更大規模的隨機對照試驗提供參考。

本研究將招募25名漸凍癥患者，試驗注冊號：jRCT2051220002

干細胞治療漸凍癥的作用機制

1. 細胞替代：干細胞具有分化為多種類(lèi)型細胞的能力，包括神經(jīng)元和支持性的星形膠質(zhì)細胞。在A(yíng)LS中，運動(dòng)神經(jīng)元的損失是主要特征之一。通過(guò)移植干細胞，可以潛在地補充丟失或功能受損的運動(dòng)神經(jīng)元，恢復神經(jīng)回路的功能。
2. 營(yíng)養因子遞送：干細胞能夠分泌多種神經(jīng)營(yíng)養因子，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子(BDNF)、神經(jīng)生長(cháng)因子(NGF)、神經(jīng)營(yíng)養因子-3(NT-3)、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子(GDNF)等，這些因子對于支持神經(jīng)元存活和促進(jìn)其再生至關(guān)重要。
3. 免疫調節：漸凍癥發(fā)病過(guò)程中存在顯著(zhù)的炎癥反應，這與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。間充質(zhì)干細胞(MSCs)表現出強大的免疫調節能力，能夠減少促炎細胞因子的產(chǎn)生，抑制T細胞活化，并增加抗炎細胞因子的水平，從而減輕炎癥反應對神經(jīng)系統的損害。
4. 改善微環(huán)境：干細胞移植后可通過(guò)旁分泌效應釋放各種生物活性分子，如生長(cháng)因子、細胞因子及外泌體，這些物質(zhì)能夠改善局部組織的微環(huán)境，促進(jìn)血管生成，降低氧化應激，提高抗氧化防御能力，從而為受損神經(jīng)元提供更好的生存條件。
5. 歸巢性：干細胞具備一定的歸巢特性，即能夠主動(dòng)遷移到損傷區域并定植于那里。這一特性使得干細胞可以直接作用于病變部位，更有效地發(fā)揮其治療作用。

結論

2024年干細胞治療漸凍癥的研究取得了諸多進(jìn)展，無(wú)論是在干細胞類(lèi)型的優(yōu)化、治療機制的深入理解，還是在臨床研究方面都有新的突破。

然而，要將干細胞治療真正轉化為漸凍癥的有效治療方法，仍然需要更多的研究、更大規模的臨床試驗以及更深入的跨學(xué)科合作。但不可否認的是，這些進(jìn)展為漸凍癥患者帶來(lái)了新的希望之光。

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參考資料：

[1]Neuromuscular organoids model spinal neuromuscular pathologies in C9orf72 amyotrophic lateral sclerosisGao, Chong et al.Cell Reports, Volume 43, Issue 3, 113892

[2]Alkhazaali-Ali, Z.; Sahab-Negah, S.; Boroumand, A.R.; Farkhad, N.K.; Khodadoust, M.A.; Tavakol-Afshari, J. Evaluation of the Safety and Efficacy of Repeated Mesenchymal Stem Cell Transplantations in ALS Patients by Investigating Patients’ Specific Immunological and Biochemical Biomarkers. Diseases 2024, 12, 99. https://doi.org/10.3390/diseases12050099

[3]Crose, J. J., Crose, A., Ransom, J. T., & Lightner, A. L. (2024). Bone marrow mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicle infusion for amyotrophic lateral sclerosis. Neurodegenerative Disease Management, 14(3–4), 111–117. https://doi.org/10.1080/17582024.2024.2344396

[4]Seta, Y.; Kimura, K.; Masahiro, G.; Tatsumori, K.; Murakami, Y. SHED-CM: The Safety and Efficacy of Conditioned Media from Human Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis Treatment: A Retrospective Cohort Analysis. Biomedicines 2024, 12, 2193.https://doi.org/10.3390/biomedicines12102193

[5]Imamura K, Izumi Y, Egawa N, et al Protocol for a phase 2 study of bosutinib for amyotrophic lateral sclerosis using real-world data: induced pluripotent stem cell-based drug repurposing for amyotrophic lateral sclerosis medicine (iDReAM) study BMJ Open 2024;14:e082142. doi: 10.1136/bmjopen-2023-082142

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