慢性缺血性皮質(zhì)下中風(fēng)（Chronic Ischemic Subcortical Stroke, ISS）是一種由長(cháng)期腦供血不足導致的神經(jīng)退行性疾病，患者常伴隨不可逆的運動(dòng)功能障礙、認知衰退及生活質(zhì)量下降。盡管傳統治療手段（如溶栓、康復訓練）在急性期有一定效果，但對慢性期神經(jīng)修復的局限性顯著(zhù)，亟需探索突破性療法。

全球首例胚胎神經(jīng)干細胞治療缺血性中風(fēng)人體試驗成功：患者運動(dòng)功能顯著(zhù)恢復

近年來(lái)，干細胞技術(shù)憑借其再生與修復潛力成為研究熱點(diǎn)，其中神經(jīng)干細胞（Neural Stem Cells, NSCs）因直接分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的能力，被視為重建受損神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的理想候選方法。

背景與現狀

全球范圍內，中風(fēng)是第二大死亡原因，慢性ISS患者因神經(jīng)元不可逆損傷面臨終身殘疾風(fēng)險。除了迷走神經(jīng)刺激，目前尚無(wú)任何療法可恢復慢性中風(fēng)患者的功能。之前幾項間充質(zhì)干細胞（MSCs）等療法已在臨床試驗中展現出安全性及功能改善潛力，但尚未進(jìn)一步發(fā)展。

研究意義與目標

近日，美國加州再生醫學(xué)研究所（CIRM）進(jìn)行了一項運用NR1（一種特定神經(jīng)干細胞系）的臨床研究聚焦慢性ISS患者的安全性與耐受性的臨床研究^[1]，旨在填補神經(jīng)干細胞在慢性期治療中的證據空白。前期試驗提示，干細胞旁分泌效應（如釋放神經(jīng)營(yíng)養因子）可能通過(guò)抗炎、抗氧化及血腦屏障保護間接促進(jìn)修復，而NR1的直接神經(jīng)分化特性或能更精準靶向病灶。

本研究首次利用胚胎源性神經(jīng)干細胞 (NR1) 進(jìn)行腦內移植治療慢性缺血性中風(fēng)的1/2a期人體研究 (NCT04631406)，旨在在12個(gè)月內評估 NR1腦內移植對慢性中風(fēng)患者的安全性和有效性為后續療效驗證奠定基礎，同時(shí)回應學(xué)界對NSCs臨床可行性的核心關(guān)切。

方法：納入標準18-75歲；缺血性皮層下MCA中風(fēng)后6-60個(gè)月；mRS。 受試者接受神經(jīng)干細胞移植，劑量分別為250萬(wàn)（2.5M）、500萬(wàn)（5M）、1000萬(wàn)（10M）或2000萬(wàn)（20M）個(gè)細胞。

詳細描述：評估在受傷后某一時(shí)間點(diǎn)向患有或不患有皮質(zhì)中風(fēng)的慢性 ISS患者腦內注射劑量遞增的NR1的安全性和耐受性。

納入標準：

• 年齡18-75歲
• 中風(fēng)后6至60個(gè)月內有大腦中動(dòng)脈和/或豆紋動(dòng)脈缺血性皮質(zhì)下卒中病史
• 受試者理解并提供書(shū)面知情同意的能力
• 愿意在移植前2天和移植后2個(gè)月服用他克莫司 (Prograf)

排除標準：

• 經(jīng)MRI測量，中風(fēng)病灶小于1立方厘米或大于100立方厘米
• 指標性中風(fēng)是1歲以下的腔隙性梗塞
• 任何重大神經(jīng)系統疾病的病史或存在情況
• 除基底細胞癌或鱗狀細胞皮膚癌之外的其他活動(dòng)性癌癥病史
• 癲癇病史
• 懷孕或哺乳

主要結局指標：

• 安全性：0-12個(gè)月內不良事件發(fā)生率；
• 有效性：12個(gè)月時(shí)總Fugl-Meyer運動(dòng)功能評分（FMMS，滿(mǎn)分100）較基線(xiàn)的變化（改善≥10分視為“具有臨床意義”）。

次要結局指標：

• 上肢FMMS（UE FMMS）、下肢FMMS（LE FMMS）；
• 步速測試（Gait Speed test）；
• 巴氏指數（Barthel Index, BI）；
• 美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）；
• 影像學(xué)評估：磁共振液體衰減反轉恢復（MR FLAIR）、靜息態(tài)功能磁共振（Resting State fMRI）、[18F]氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（[18F]FDG PET）。

NR1神經(jīng)干細胞治療缺血性中風(fēng)的臨床結果

結果：18例患者接受移植治療。不良事件包括頭痛、基線(xiàn)表達性失語(yǔ)癥加重及無(wú)癥狀性慢性硬膜下積液，均自行緩解。

在隨訪(fǎng)≥3個(gè)月的17例患者中，所有患者總Fugl-Meyer運動(dòng)功能評分（FMMS）均有所改善，其中11例（64.7%）達到總FMMS“具有臨床意義”的恢復標準（改善≥10分）。

12個(gè)月時(shí)功能改善：

• 總FMMS：平均提升12.1±1.8分（p=0.00002）；
• 上肢FMMS（UE FMMS）：平均提升7.4±1.6分（p=0.00057）；
• 下肢FMMS（LE FMMS）：平均提升4.7±0.5分（p=0.0000009）；
• 巴氏指數（BI）：平均提升7.7±2.5分；
• 美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）：評分改善1.77±0.47分；
• 步速：顯著(zhù)提升。

影像學(xué)發(fā)現：

• MR FLAIR信號變化：14/18例患者在第7天出現運動(dòng)前區皮層短暫性FLAIR高信號，2個(gè)月后完全消退，且該信號變化與持續神經(jīng)功能恢復高度相關(guān)（r=0.89, p<0.001）；
• 靜息態(tài)功能磁共振（fMRI）：患側及對側感覺(jué)運動(dòng)網(wǎng)絡(luò )腦功能連接性增強；
• [18F]FDG PET代謝活性：患側運動(dòng)皮層及對側小腦代謝活動(dòng)顯著(zhù)增加。

NR1神經(jīng)干細胞治療缺血性中風(fēng)的機制

NR1神經(jīng)干細胞的擬議治療作用機制是分泌一些因子，增強中風(fēng)后大腦自身的自愈能力，包括產(chǎn)生新血管來(lái)替代那些無(wú)法修復的損傷，并調節免疫系統。

結論：慢性中風(fēng)患者接受NR1細胞內移植似乎安全且耐受性良好。結果表明，大多數患者在移植后1個(gè)月開(kāi)始運動(dòng)功能改善，并在移植后12個(gè)月達到具有臨床意義的恢復。UE FMMS改善效果優(yōu)于迷走神經(jīng)刺激效果。

參考資料：

[1]:https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/str.56.suppl_1.26

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