近期，韓國嶺南大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院在國際期刊《Pharmaceutics》中發(fā)表了一篇關(guān)于多種干細胞類(lèi)型在治療重度抑郁癥方面的作用機制的綜述。

研究表明，間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞可能通過(guò)產(chǎn)生更多具有增加的皮層連接的神經(jīng)元來(lái)減輕抑郁癥。

一、簡(jiǎn)介

重度抑郁癥 (MDD) 被認為是最常見(jiàn)的精神疾病，根據世界衛生組織 (WHO)，它是導致殘疾的主要原因。情緒低落、對日?；顒?dòng)的興趣下降、內疚、失去快樂(lè )、注意力難以集中、自卑、睡眠困難和食欲改變是MDD的一些癥狀。這些問(wèn)題可能會(huì )長(cháng)期存在或反復出現，嚴重影響一個(gè)人進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力。在最壞的情況下，抑郁會(huì )導致自殺念頭。抑郁癥與患其他嚴重疾病的機會(huì )增加有關(guān)，例如心血管疾病 、中風(fēng)、阿爾茨海默病、癲癇、糖尿病和癌癥。

抑郁癥狀在老年人中更常見(jiàn)，但這是由于與衰老相關(guān)的因素造成的，包括身體殘疾、認知缺陷、社會(huì )經(jīng)濟缺陷和其他因素。難治性抑郁癥 (TRD) 可由發(fā)育過(guò)程中持續暴露于環(huán)境壓力源引起。

幾乎所有的抗抑郁藥都以相同的方式起作用，并在整個(gè)生命周期內有效治療嚴重的MDD。然而，抗抑郁治療有許多不良副作用，包括鎮靜、頭痛、血壓下降、失眠、體重增加、消化不良、情緒激動(dòng)、口干、腹瀉和性功能障礙。這通常會(huì )導致患者依從性差，導致抑郁癥狀復發(fā)和更高的自殺風(fēng)險。

由于干細胞具有自我更新和分化成許多其他細胞類(lèi)型的能力，因此維持了幫助組織再生的潛力。在這篇敘述性綜述中，韓國嶺南大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院探討了不同干細胞類(lèi)型在治療抑郁癥方面的作用。

導致抑郁癥的重要原因之一：抑郁癥的單胺假說(shuō)

去甲腎上腺素 (NE)、血清素（5-羥色胺，5HT）和多巴胺 (DA) 失調與抑郁癥的病理變化有關(guān)（圖1）。

已觀(guān)察到血清素、去甲腎上腺素和多巴胺水平降低，并被認為是導致抑郁癥狀產(chǎn)生的主要因素之一。

抑郁癥與哪些生物因素相關(guān)

如圖2所示，有多種生物學(xué)因素與抑郁癥狀相關(guān)。研究表明，應激誘導的表觀(guān)遺傳變化可導致抑郁癥。

在分子、遺傳、表觀(guān)遺傳、細胞和系統水平上有多種生物學(xué)原因。這些原因會(huì )導致臨床抑郁癥，并且可能會(huì )出現多種癥狀，這些癥狀可能因人而異。

此外，焦慮、抑郁風(fēng)險、神經(jīng)質(zhì)和血清素能神經(jīng)傳遞都與血清BDNF水平改變和BDNF基因多態(tài)性有關(guān)。

干細胞治療抑郁癥的臨床潛力

干細胞分離和開(kāi)發(fā)的進(jìn)步使科學(xué)家能夠識別培養特異性細胞類(lèi)型，用于多種疾病的組織修復。干細胞具有治療抑郁癥的能力；圖3中的示意圖簡(jiǎn)要說(shuō)明了某些類(lèi)型的干細胞治療抑郁癥的機制。

由于施用MSCs和NSCs，已經(jīng)觀(guān)察到小鼠動(dòng)物模型中抑郁癥狀的減輕。MSCs和NSCs具有上調BDNF信號通路的能力，而B(niǎo)DNF信號通路通常在患有抑郁癥的患者中被下調。BDNF信號通路的上調有助于刺激神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)發(fā)生是導致抑郁癥發(fā)展的主要生物學(xué)因素之一。神經(jīng)發(fā)生的增加有助于緩解與抑郁癥相關(guān)的癥狀。

干細胞給藥的鼻內途徑

大量研究表明，鼻內應用 (INA) 可以繞過(guò)血腦屏障并將小分子和大分子轉移到中樞神經(jīng)系統。此外，與立體定向腦部注射和鞘內注射相比，INA侵入性更小且更可靠。INA沒(méi)有疾病特異性，但它也證明了其在一系列神經(jīng)系統疾病中廣泛使用的好處。

鼻內應用在許多方面優(yōu)于靜脈內給藥：

(1) 它在很大程度上向CNS輸送治療劑；

(2) 它設法避免首過(guò)代謝；

(3) 無(wú)創(chuàng )且使用簡(jiǎn)單，需要時(shí)可重復給藥；

(4) 其副作用減少，因為沒(méi)有其他健康器官暴露于治療劑。鼻內注射神經(jīng)干細胞 (NSCs)、間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 和誘導多能干細胞 (iPSCs) 已用于治療各種神經(jīng)系統疾病。

間充質(zhì)干細胞的鼻內應用已廣泛應用于膠質(zhì)瘤、神經(jīng)變性和腦損傷的研究和治療。INAiPSC也已用于與慢性炎癥相關(guān)的研究。

間充質(zhì)干細胞治療抑郁癥的機制

間充質(zhì)干細胞是一種多樣化的基質(zhì)干細胞，可以從多種成人組織中分離出來(lái)，例如臍帶、子宮內膜息肉、骨髓、脂肪組織等。

免疫調節作用：MSCs的免疫調節特性能觸發(fā)抗炎狀態(tài)。抑郁癥患者中樞神經(jīng)系統的促炎因子如IL-1β、IL-6和TNF-α等表達增加，MSCs治療可以使血清IL-1β、IL-6和TNF-α等均顯著(zhù)降低，發(fā)揮抑制炎癥與神經(jīng)保護的作用，從而達到抗抑郁癥的治療效果。

小膠質(zhì)細胞過(guò)度活化也是抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵。MSCs通過(guò)其免疫調節能力將M1型小膠質(zhì)細胞轉變成M2型，抑制小膠質(zhì)細胞的激活或將活化的細胞轉為靜止狀態(tài)，對抑郁癥有改善作用。

旁分泌作用：低濃度神經(jīng)營(yíng)養因子誘發(fā)和神經(jīng)遞質(zhì)含量減少也可引起抑郁癥發(fā)病。神經(jīng)營(yíng)養因子是神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵介質(zhì), MSCs可以通過(guò)釋放神經(jīng)營(yíng)養因子發(fā)揮其旁分泌作用，在臨床上通過(guò)代謝和心理刺激作用表現出來(lái)，促進(jìn)患者對基礎神經(jīng)藥物治療的反應。

MSCs分泌的外泌體可促進(jìn)腦內β-內啡肽表達及5-HT、多巴胺的合成分泌，提高大腦興奮性，發(fā)揮治療抑郁癥的作用。

再生修復功能：抑郁癥患者的某些腦區神經(jīng)細胞總體積較正常人減少。MSCs具有多向分化和再生功能，可以有效修復受抑制的神經(jīng)細胞，從而促進(jìn)神經(jīng)元的存活,保護神經(jīng)元免受應激損傷，激發(fā)它們活力。

抑郁癥的病理機制還包括顱內海馬的萎縮，體積明顯減小。MSCs可被誘導分化為新的海馬細胞,將海馬細胞運輸至細胞死亡或喪生其生理功能的特定區域后，逆轉病理狀態(tài)，可從根本上改善抑郁癥的進(jìn)展。

神經(jīng)干細胞與抑郁癥

近年來(lái)，神經(jīng)干細胞引起了人們的興趣，NSC也被歸因于所謂的組織干細胞，具有在特定條件下沒(méi)有概述表型的情況下保持未分化的能力、分裂和增殖（自我更新）的能力，以及在神經(jīng)發(fā)生開(kāi)始時(shí)分化成神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞等后代的能力。

神經(jīng)干細胞通常是從成人腦組織中提取的，包括死后腦組織，并成為增加或恢復受中樞神經(jīng)系統相關(guān)疾病影響的腦組織質(zhì)量和功能的重要候選者。

在抑郁癥中，海馬體中經(jīng)常會(huì )出現神經(jīng)發(fā)生減少。這進(jìn)一步意味著(zhù)神經(jīng)發(fā)生缺陷可能導致與抑郁癥相關(guān)的癥狀，而增強的神經(jīng)發(fā)生可以介導抗抑郁作用并緩解癥狀。然而，在建立這種雙向概念的完全合法性之前，必須首先調和關(guān)于神經(jīng)發(fā)生在緩解抑郁癥中的作用的各種相互矛盾的報告。成人海馬神經(jīng)發(fā)生的激活導致神經(jīng)體細胞后代轉化為成熟的CNS神經(jīng)元。然后，這些CNS神經(jīng)元獲得功能和形態(tài)學(xué)特性，以整合到現有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )或替換已死亡的各種其他腦細胞。

干細胞治療抑郁癥的臨床試驗

2014年，俄羅斯科學(xué)家使用臍帶血治療13名復發(fā)難治性抑郁癥患者，結果發(fā)現臍帶血有助于難治性抑郁癥的治療，特別是認知-情感亞量表的改善。

其作用機制，研究者分析也可能是「臍帶血細胞釋放的神經(jīng)營(yíng)養因子發(fā)揮其旁分泌作用… 促進(jìn)了患者對基礎精神藥物治療的陽(yáng)性反應」。

除了臍帶血細胞和間充質(zhì)干細胞，神經(jīng)干細胞和誘導多能干細胞也被用于抑郁癥的細胞治療研究，以及抑郁癥模型的建立，后者用于抗抑郁藥物的測試。

2020年，據《中國生物制品學(xué)雜志》刊登的《干細胞在治療抑郁癥中的作用》一文也顯示：干細胞移植的治療方式在腦疾病中有潛在的抗抑郁作用。

結論

最近發(fā)表在《干細胞轉化醫學(xué)》雜志上一則研究表明，美國再生醫學(xué)研究所團隊發(fā)現將提取的神經(jīng)干細胞移植到海馬體中，發(fā)現這些移植的神經(jīng)干細胞不僅活了下來(lái)，而且還能分化、再生，患者記憶力、認知、學(xué)習能力得到改善。未來(lái)有望利用干細胞再生人腦細胞，幫助治療神經(jīng)系統疾病。

主要參考資料：

Sachdeva, P.; Ji, S.; Ghosh, S.; Ghosh, S.; Raghunath, M.; Kim, H.; Bhaskar, R.; Sinha, J.K.; Han, S.S. Plausible Role of Stem Cell Types for Treating and Understanding the Pathophysiology of Depression. Pharmaceutics 2023, 15, 814. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15030814

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