簡(jiǎn)要：盡管傳統藥物已經(jīng)努力改善抑郁癥的癥狀表現，但大約三分之一的抑郁癥患者對使用抗抑郁藥的常規治療沒(méi)有反應。其他潛在的非藥物療法在過(guò)去幾年中得到了研究，包括使用間充質(zhì)干細胞療法治療抑郁癥。在此處對這些療法進(jìn)行了綜述，因為它與開(kāi)發(fā)治療精神病患者的創(chuàng )新療法具有臨床相關(guān)性。實(shí)驗數據證實(shí)，間充質(zhì)干細胞療法的抗炎和神經(jīng)營(yíng)養特性，間充質(zhì)干細胞療法可被視為抑郁癥的潛在治療方法。然而，一些涉及用干細胞治療抑郁癥的臨床試驗正在進(jìn)行中，但尚未公布結果。

干細胞療法在抑郁癥方面有臨床應用價(jià)值嗎？

在臨床上，抑郁癥是一種復雜的疾病，會(huì )給患者及其家人帶來(lái)毀滅性的后果，會(huì )因悲傷、焦慮、痛苦和內疚而引發(fā)心理痛苦；認知能力下降；注意力、記憶力和推理能力受損。此外，抑郁癥對決策和事實(shí)解釋產(chǎn)生負面影響，導致錯誤決策。抑郁癥也是許多慢性非傳染性疾?。ɡ缧难芗膊『吞悄虿。┑陌l(fā)展和結果的危險因素。證據還表明，抑郁癥與癌癥（包括肝癌和肺癌）的總體風(fēng)險之間存在微小的正相關(guān)關(guān)系。

導致的抑郁癥的根本原因

炎癥引發(fā)抑郁癥

1968年，Carrol等人假設下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）在抑郁癥發(fā)病機制中的作用，支持HPA軸假說(shuō)。糖皮質(zhì)激素海馬體受體在抑郁癥HPA軸調節中的作用已得到廣泛研究。慢性應激調節炎癥過(guò)程，炎癥過(guò)程在抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)方面起著(zhù)至關(guān)重要的作用。然而，這種研究策略并沒(méi)有導致抗抑郁藥物的發(fā)展。對免疫學(xué)和炎癥機制在抑郁癥中的作用的興趣是 HPA 軸研究的自然結果，因為皮質(zhì)醇可以調節這些反應。

此外，關(guān)于心理壓力對抑郁癥發(fā)展的作用的一致數據涉及免疫功能的改變，這主要是由于慢性炎癥狀態(tài)。

情緒壓力、抑郁和炎癥之間的聯(lián)系似乎涉及進(jìn)化問(wèn)題。多項證據表明，代謝、內分泌和免疫反應共同進(jìn)化，有助于動(dòng)物監測，因為動(dòng)物需要通過(guò)使自己暴露于傷害或捕食中來(lái)主動(dòng)尋找食物，并且還需要保護自己免受病原體侵害。除了觸發(fā)戰斗或逃跑反應外，

壓力的特征還包括心率、血壓、皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的增加。它還激活外周血單核細胞中的炎癥通路。然而，當壓力暴露持續發(fā)生且未得到解決時(shí)，會(huì )觸發(fā)代謝和生理反應，從而導致慢性炎癥狀態(tài)的形成。圖1顯示了抑郁癥發(fā)病機制中壓力和神經(jīng)炎癥之間的關(guān)聯(lián)。

• (1-2) 壓力源觸發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸的初級神經(jīng)內分泌反應。來(lái)自室旁核的下丘腦細小細胞神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH) 和加壓素。隨后，CRC 誘導前垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，導致腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（人類(lèi)皮質(zhì)醇和嚙齒動(dòng)物皮質(zhì)酮）；
• (3) 劇烈的生理變化使人類(lèi)做好戰斗或逃避壓力的準備。這些是與監視相關(guān)的進(jìn)化適應行為。因此，應激誘導 HPA 軸活性的瞬時(shí)激活與 CRH 轉錄的暫時(shí)增加平行。交感神經(jīng)-腎上腺-髓質(zhì)軸也在應激反應中被激活，導致多種生理系統變化。急性壓力也會(huì )導致免疫抑制狀態(tài)；
• (4) 相反，暴露于慢性壓力會(huì )導致壓力荷爾蒙（包括 CRH 和皮質(zhì)酮）水平過(guò)度持續升高，這可能是有害的，并易患多種慢性非傳染性疾病的風(fēng)險，包括精神疾??；
• (5) 以及涉及神經(jīng)細胞凋亡增加和某些與應激反應相關(guān)的分子水平增加的機制，尤其是兒茶酚胺。這些過(guò)程誘導免疫原性損傷相關(guān)分子模式 (DAMP) 分子的產(chǎn)生。
• (6) DAMPs 可以激活至少三種有助于增加腦血屏障通透性的炎癥通路，促進(jìn)一些全身性外周炎癥細胞進(jìn)入大腦，導致神經(jīng)炎癥狀態(tài)導致功能障礙并增加抑郁癥的風(fēng)險。

抑郁癥傳統治療方法

心理治療、藥物治療、物理治療是抑郁癥的主要治療措施。目前臨床上一線(xiàn)的抗抑郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI，代表藥物氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI，代表藥物文拉法辛和度洛西汀)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSA，代表藥物米氮平)等。

令人失望的是，十年間有75%～80%的患者多次復發(fā)，故抑郁癥患者需要進(jìn)行預防性治療。發(fā)作3次以上應長(cháng)期治療，甚至終身服藥。

盡管有證據表明抗炎藥可以幫助治療抑郁癥，但仍需要進(jìn)一步研究以評估抑郁癥患者長(cháng)期聯(lián)合抗炎治療的安全性。在這種情況下，尋找非藥物抗炎治療策略引起了精神病學(xué)臨床的極大興趣，例如已經(jīng)應用于其他臨床領(lǐng)域的干細胞治療，已經(jīng)深入研究了10多年年。

成體干細胞的臨床應用

近年來(lái)，成體干細胞在治療腦癱、脊髓損傷、腦外傷等神經(jīng)系統疾病中獲得了初步的成功，證實(shí)干細胞可以在一定程度上改善和修復神經(jīng)系統的結構和功能，也為利用干細胞治療抑郁癥提供了理論依據。

干細胞的自我更新及多向分化的潛能特性，為很多不可治愈的神經(jīng)性疾病帶來(lái)了新的方法。抑郁癥的病理機制是顱內海馬的萎縮，體積明顯減小，因此輸入干細胞的療效，緣于干細胞再生出新的海馬細胞，干細胞治療抑郁癥療效明確，干細胞使每個(gè)適合的患者看到了“新生”的希望。

干細胞療法在神經(jīng)炎癥性疾病的作用機制

干細胞療法已成為治療亞急性和慢性炎癥過(guò)程和神經(jīng)系統疾病的標準。研究表明，成人干細胞療法可用于治療多種神經(jīng)系統疾病，例如多發(fā)性硬化癥、自身免疫性腦脊髓炎、阿爾茨海默病和其他癡呆癥、帕金森病和癲癇癥。大多數研究強調成體干細胞的免疫調節特性，其治療效率與神經(jīng)系統疾病相關(guān)，尤其是觸發(fā)抗炎狀態(tài)。

例如，在癲癇中，癲癇發(fā)作活動(dòng)可以誘導促炎分子，從而影響癲癇發(fā)作的嚴重程度和頻率。在實(shí)驗性癲癇模型中移植骨髓單核細胞 (BMMC) 或人臍帶血單核細胞可顯著(zhù)改善神經(jīng)功能。癲癇發(fā)作后，腦損傷會(huì )引發(fā)一系列高度調節的生物學(xué)事件，其特征是神經(jīng)元微環(huán)境中細胞因子、趨化因子和保護素的釋放，它被成人干細胞移植減弱，減少炎癥狀態(tài)，并通過(guò)細胞間相互作用和旁分泌作用促進(jìn)組織修復。

此外，一些證據表明，成體干細胞通過(guò)旁分泌作用刺激血管生成和內皮修復。在阿爾茨海默病中，間充質(zhì)干細胞已被證明可以減少血清中的IL-1、IL-2、TNFa和IFN-γ以及氧化應激，從而顯示出抗炎作用。

最相關(guān)的干細胞作用機制之一是釋放攜帶可溶性因子、微小RNA和細胞器的細胞外囊泡。最初，細胞外囊泡的釋放被認為代表了一種處理機制，細胞通過(guò)該機制消除不需要的蛋白質(zhì)和其他分子。在細胞外囊泡亞型中，外泌體受到了極大的關(guān)注。外泌體是直徑在40到100nm之間的小膜囊泡，不同的生物分子，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，可以被捕獲并以生物活性方式作用于受體細胞。各種研究已經(jīng)描述了間充質(zhì)干細胞通過(guò)遞送外泌體而不是細胞的有益作用。因此，間充質(zhì)干細胞或外泌體移植可以提供一種有效且安全的非藥物療法來(lái)治療神經(jīng)系統疾病。

因此，間充質(zhì)干細胞移植可以提供一種有效且安全的非藥物療法來(lái)治療神經(jīng)系統疾病。

干細胞移植在抑郁癥患者中的臨床試驗

不同實(shí)驗研究的結果強烈支持干細胞在治療抑郁癥方面的潛在治療用途。

第一個(gè)涉及基于細胞的產(chǎn)品或外泌體治療抑郁癥的臨床試驗已經(jīng)在國際平臺上注冊。在Clintrial.gov 上，關(guān)鍵字“抑郁癥”、“抑郁癥”和“細胞療法”用于執行搜索。這項研究使我們找到了四項涉及使用間充質(zhì)干細胞治療抑郁癥患者的注冊臨床研究。

目前，有四項臨床研究（1期和2期）正在評估MSC和外泌體給藥的安全性、有效性和耐受性（表2）。然而，大部分結果尚未公布，因為這些研究仍處于患者招募階段。因此，預計這些試驗的結果將很快公布。

表2：用于治療抑郁癥的注冊細胞臨床試驗列表。

此外，2020年，甘肅中醫藥大學(xué)臨床醫學(xué)院在中國知網(wǎng)發(fā)表了一篇關(guān)于干細胞在治療抑郁癥中的作用的文章，該文章就抑郁癥的發(fā)病機制、神經(jīng)干細胞及誘導多能干細胞構建抑郁癥模型和細胞治療策略作一綜述,為抗抑郁治療提供新的認知。

結論

通過(guò)BMMCs或間充質(zhì)干細胞移植或施用細胞產(chǎn)品（如外泌體）的細胞療法可能在難治性抑郁癥中占有一席之地。臨床前研究的數量仍然有限；因此，鼓勵進(jìn)一步開(kāi)展臨床試驗。

隨著(zhù)涉及細胞或基于細胞的產(chǎn)品各個(gè)方面的技術(shù)和知識的發(fā)展，確定最佳替代品（細胞或外泌體）作為抗抑郁治療的嘗試越容易，成本就越低，程序就越成熟。應該期待一個(gè)重大的發(fā)展，以更好地了解它的潛力和可能的副作用。

盡管臨床前研究數量有限，但許多問(wèn)題尚未確定，例如抗抑郁作用持續多長(cháng)時(shí)間。這是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，會(huì )影響這些程序作為治療的可行性。由于代表難治性抑郁癥治療的挑戰，必須探索有效治療這種慢性、嚴重和普遍疾病的可能性。

為此，考慮到使用干細胞治療抑郁癥的有效性的可變性，需要更多的臨床研究來(lái)評估幾個(gè)懸而未決的問(wèn)題。

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