中風(fēng)是全球第二大死因，也是歐洲致殘的主要原因。當部分大腦的血液供應嚴重減少時(shí)，就會(huì )發(fā)生中風(fēng)，通常會(huì )對身體造成嚴重影響。根據中風(fēng)的嚴重程度和發(fā)生的地點(diǎn)，大約三分之一的中風(fēng)患者恢復得很好，但大多數人仍然會(huì )受到一些永久性影響，有些中風(fēng)會(huì )導致嚴重的殘疾。干細胞治療有幫助嗎？
什么是中風(fēng)？
當大腦一個(gè)或多個(gè)部位的血液供應減少或完全阻塞時(shí)，就會(huì )發(fā)生中風(fēng)。堵塞可能是暫時(shí)的，也可能是永久性的，可能由兩種不同的方式引起：
- 在缺血性中風(fēng)中，血凝塊阻礙了大腦的血液供應。
- 在出血性中風(fēng)中，血管破裂并流入大腦。
大腦的所有部分都需要有良好的血液供應才能正常工作。當血液流動(dòng)受限或停止時(shí)，重要的營(yíng)養物質(zhì)和氧氣無(wú)法到達大腦中的細胞，它們就會(huì )受損或死亡。對身體的影響取決于大腦的哪一部分受損以及阻塞持續多長(cháng)時(shí)間。中風(fēng)會(huì )影響運動(dòng)、言語(yǔ)、思維過(guò)程和記憶。它會(huì )導致身體的一個(gè)或多個(gè)部位癱瘓，或身體機能失控。大約40%的中風(fēng)患者會(huì )出現永久性癥狀，導致他們需要特殊護理。許多人的癥狀在中風(fēng)后明顯改善，但只有約10%的患者完全康復。
任何年齡的人都可能中風(fēng)，但有一些重要的危險因素。例如，中風(fēng)的幾率會(huì )隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而增加。某些種族群體的風(fēng)險更高，中風(fēng)家族史會(huì )增加您受到影響的機會(huì )。我們還可以通過(guò)改變生活方式來(lái)減少一些風(fēng)險因素，例如確保治療任何高血壓、低脂低鹽的健康飲食、戒煙和保持身體活動(dòng)。
現在中風(fēng)如何治療？
迅速獲得經(jīng)驗豐富的醫療專(zhuān)家的治療是治療中風(fēng)的最重要因素。血流恢復得越快，大腦受到的損傷就越小，恢復良好的機會(huì )就越大。在中風(fēng)發(fā)作的前3-4小時(shí)內到達醫??院的患者可以接受“溶栓”藥物治療，從而顯著(zhù)減少殘疾并改善長(cháng)期生活質(zhì)量。因此，如果您懷疑中風(fēng)，醫療建議是必不可少的。中風(fēng)協(xié)會(huì )就如何識別中風(fēng)癥狀并迅速采取行動(dòng)提供了明確的建議。
中風(fēng)后，治療的重點(diǎn)是幫助大腦未受損的區域重新學(xué)習失去的技能，例如走路或說(shuō)話(huà)（稱(chēng)為神經(jīng)康復）。這涉及廣泛的專(zhuān)業(yè)人士，包括神經(jīng)學(xué)家、語(yǔ)言治療師、護士和物理治療師。在某些情況下，大腦的健康區域可以學(xué)會(huì )接管那些因中風(fēng)而受損的區域。不幸的是，大腦嚴重受損的部分無(wú)法恢復，因為身體無(wú)法替代丟失的腦細胞。這就是科學(xué)家們希望干細胞發(fā)揮作用的地方，幫助我們找到增強身體修復系統的方法。
中風(fēng)：干細胞療法如何提供幫助？
幫助人們從中風(fēng)中恢復可能很困難的一個(gè)原因是中風(fēng)會(huì )損害大腦中許多不同類(lèi)型的細胞。這意味著(zhù)，如果我們想開(kāi)發(fā)一種療法來(lái)替換丟失或受損的細胞，我們需要：
- 培養許多不同種類(lèi)的腦細胞，或適當類(lèi)型的干細胞來(lái)制造我們需要的腦細胞
- 顯示我們可以正常生長(cháng)的細胞
- 了解如何使這些細胞以與健康大腦內部相同的方式進(jìn)行自我組織，在大腦的不同區域重建復雜的連接，并將細胞與大腦的血液供應連接起來(lái)
這些都是巨大的挑戰。多年來(lái)，科學(xué)家們一直致力于開(kāi)發(fā)潛在的中風(fēng)“細胞替代療法”，并將繼續這樣做。然而，研究人員也在研究在中風(fēng)治療中使用干細胞的替代方法。例如，干細胞研究可用于開(kāi)發(fā)新藥，刺激大腦自身的修復機制，包括其自身的干細胞，以制造恢復所需的新細胞。
值得注意的是，在中風(fēng)發(fā)作時(shí)給予的治療通常旨在減少損傷，而在中風(fēng)后數天至數周開(kāi)始的治療往往會(huì )促進(jìn)修復。以下部分將根據最近的研究說(shuō)明間充質(zhì)干細胞的機制和參與中風(fēng)治療的主要蛋白質(zhì)。它們通過(guò)免疫調節減輕炎癥、釋放營(yíng)養因子和分泌細胞外囊泡 (EV)以促進(jìn)治療效果、誘導血管生成、促進(jìn)神經(jīng)再生、減少梗塞體積、替換受損細胞。
干細胞治療中風(fēng)的早期研究
第一項旨在開(kāi)發(fā)中風(fēng)細胞替代療法的研究是使用源自一種稱(chēng)為畸胎癌的腫瘤的腦細胞完成的。研究人員發(fā)現，他們可以在實(shí)驗室中使用來(lái)自畸胎瘤的干細胞來(lái)產(chǎn)生神經(jīng)元（大腦的神經(jīng)細胞）。然后，他們將這些實(shí)驗室培養的神經(jīng)元移植到中風(fēng)后大鼠的大腦中，并表明移植的細胞能夠整合到大鼠的大腦中。這項研究導致了2000年的一項臨床試驗，以評估移植到中風(fēng)患者大腦中的人類(lèi)畸胎癌衍生神經(jīng)元的安全性。然而，盡管這項初步臨床研究表明移植的細胞存活下來(lái)，甚至可能對極少數患者產(chǎn)生了一些益處，但2005年的進(jìn)一步研究未能發(fā)現患者有任何改善。
神經(jīng)干細胞和中風(fēng)
腦干細胞，稱(chēng)為神經(jīng)干細胞，是正在研究的與治療中風(fēng)有關(guān)的主要干細胞類(lèi)型之一。這些干細胞能夠分裂和繁殖，并在大腦中形成所有不同類(lèi)型的細胞。它們可以從胎兒組織和成人大腦的某些部分獲得，但這兩種來(lái)源提供的細胞數量非常有限。這些細胞還有一個(gè)缺點(diǎn)，即它們與患者自身的細胞不同，這意味著(zhù)它們在移植時(shí)可能會(huì )被排斥，除非給予藥物抑制患者的免疫系統。此外，胎兒組織的使用是倫理爭論的主題，而從成人大腦中獲取神經(jīng)干細胞需要大手術(shù)，并且對捐贈者來(lái)說(shuō)具有重大風(fēng)險。
盡管獲得神經(jīng)干細胞存在諸多挑戰，但在嚙齒動(dòng)物的研究中已經(jīng)取得了一些有希望的結果。這項研究表明，當注入大腦時(shí)，神經(jīng)干細胞可以選擇性地移向受損區域。一旦到達那里，這些細胞就可以幫助替換受損組織，并通過(guò)釋放減少炎癥和提高現有神經(jīng)元存活率的物質(zhì)來(lái)促進(jìn)大腦自身的修復機制發(fā)揮作用。然而，將神經(jīng)干細胞移植到大腦中仍然是一個(gè)非常困難和長(cháng)期的挑戰。
其他研究表明，另一種方法也可能有用。有證據表明，某些化學(xué)物質(zhì)可用于促進(jìn)大腦中已有的神經(jīng)干細胞分裂、繁殖并向受損區域移動(dòng)。這可能會(huì )開(kāi)辟使用藥物治療中風(fēng)的新方法。
胚胎干細胞、iPS細胞和中風(fēng)
胚胎干細胞和誘導多能干細胞 (iPS)?已在實(shí)驗室中大量用于培養神經(jīng)干細胞。胚胎干細胞和iPS細胞都是多能性的——它們可以在體內制造所有不同類(lèi)型的細胞。學(xué)習如何控制這個(gè)過(guò)程來(lái)產(chǎn)生神經(jīng)干細胞解決了研究人員在尋找治療細胞來(lái)源時(shí)所面臨的一些問(wèn)題。
胚胎干細胞在中風(fēng)研究中的首次應用可追溯到2005年，當時(shí)將胚胎干細胞產(chǎn)生的神經(jīng)干細胞注射到大鼠大腦中。移植的神經(jīng)干細胞被發(fā)現在大腦內產(chǎn)生不同類(lèi)型的特殊神經(jīng)元（神經(jīng)細胞）。
2006年，德國的一個(gè)研究小組證明，以這種方式制造的神經(jīng)干細胞不僅能夠存活并在大腦內制造新的神經(jīng)細胞，而且它們產(chǎn)生的神經(jīng)元還可以與大腦中現有的神經(jīng)元建立聯(lián)系。
在2008年和2009年期間，不同的研究小組證明，從人類(lèi)胚胎干細胞產(chǎn)生的移植神經(jīng)元能夠在經(jīng)歷缺血性中風(fēng)后整合到大鼠大腦中?？茖W(xué)家們觀(guān)察到移植后動(dòng)物的運動(dòng)有所改善。
盡管有這些令人鼓舞的實(shí)驗室結果，但在考慮使用胚胎干細胞或iPS細胞治療患者中風(fēng)之前，還需要進(jìn)行更多的研究?？茖W(xué)家需要準確地了解如何引導多能干細胞只產(chǎn)生所需類(lèi)型的神經(jīng)細胞，產(chǎn)生安全有效的移植方法，并研究移植的長(cháng)期影響。
間充質(zhì)干細胞與中風(fēng)
間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是迄今為止中風(fēng)臨床試驗中最常用的干細胞類(lèi)型之一。它們可以很容易地從患者的骨髓中獲得和生長(cháng)，并且可以產(chǎn)生脂肪、軟骨和骨細胞。
來(lái)自骨髓的間充質(zhì)干細胞和從脂肪組織中獲得的細胞已被注射到患有中風(fēng)樣腦損傷的大鼠的大腦或腿部靜脈中。在這些研究中，與未接受注射的動(dòng)物相比，接受注射細胞的動(dòng)物大腦受損區域的大小有所減小。注射的細胞似乎移動(dòng)到大腦的受損區域，但這被認為不是有益效果所必需的，因為MSC不能制造新的腦細胞。相反，進(jìn)行此類(lèi)研究的研究人員認為，注射的MSC會(huì )產(chǎn)生并釋放可減少炎癥并刺激大腦自我修復的物質(zhì)。在開(kāi)發(fā)出有效的療法之前，需要進(jìn)行更多的研究以充分了解這可能是如何起作用的。
近日上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院在國際分子科學(xué)雜志上的發(fā)表了關(guān)于《間充質(zhì)干細胞治療中風(fēng)機制》一篇綜述，較為全面的闡述了間充質(zhì)干細胞治療中風(fēng)的益處。
目前來(lái)看，間充質(zhì)干細胞有以下幾種移植方法，包括腦內注射 (IC)、腦池內/腦室內注射(ICV)、鼻內遞送(IN) 和血管內遞送途徑，例如靜脈注射(IV) 或動(dòng)脈內輸注(IA)。IV和IC是動(dòng)物和臨床研究中使用最廣泛的遞送方法。盡管靜脈注射操作簡(jiǎn)單，并且比腦內注射更適用于大面積梗塞，但實(shí)際上很少有細胞可以到達目標區域。另一方面，腦內注射可以直接將藥物輸送到損傷部位，但注射一定量的液體會(huì )導致顱內高壓升高，進(jìn)針可能會(huì )直接造成神經(jīng)損傷和功能性病變。
干細胞移植技術(shù)在中風(fēng)中的臨床試驗和治療現狀
目前還沒(méi)有可用于中風(fēng)的干細胞療法。世界各地的研究人員正在使用不同類(lèi)型的干細胞來(lái)研究大腦的工作原理，并研究有朝一日如何修復中風(fēng)造成的損傷。一些早期臨床試驗正在進(jìn)行中。這些包括位于英國的ReNeuron公司進(jìn)行的試驗，該公司從胎兒組織中培育出了神經(jīng)干細胞。
2012年，他們報告了一項非常早期的臨床試驗結果，以測試將這些細胞注射到五名患者大腦中的安全性。五名患者均未出現任何不良反應。ReNeuron現在正在向英國政府申請許可，以開(kāi)始對更大的患者群體進(jìn)行試驗，以研究移植這種類(lèi)型的神經(jīng)干細胞是否具有有益效果。
國內2項間充質(zhì)干細胞治療中風(fēng)IND獲批
根據國家藥品監督管理局藥品審評中心的數據，截止目前，國內已經(jīng)有2款間充質(zhì)干細胞治療缺血性腦卒中的新藥IND獲得臨床默示許可。關(guān)于間充質(zhì)干細胞治療的臨床療效也不斷被報道。
| 1 | JXSL1900126 | 缺血耐受人同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞 | 九芝堂美科（北京）細胞技術(shù)有限公司 | 缺血性腦卒中 | 1 |
| 2 | CXSL2200098 | 人臍帶間充質(zhì)干細胞注射液 | 上海愛(ài)薩爾生物科技有限公司 | 缺血性腦卒中 | 1 |
公共臨床試驗注冊處clinicaltrials.gov列出了至少另外71項研究使用一種或另一種干細胞治療中風(fēng)患者的臨床試驗。其中大部分在中國和美國進(jìn)行，但在歐洲也有少量試驗。
其中在中國干細胞治療中風(fēng)的臨床試驗有20項。
中國大陸有13項。
中國臺灣地區有7項！
關(guān)于干細胞治療中風(fēng)的可能性，仍有許多懸而未決的問(wèn)題。
它們應該如何移植，或者可以使用已經(jīng)存在于患者大腦中的干細胞嗎？
需要多少細胞以及中風(fēng)后進(jìn)行治療的合適時(shí)間？
培養正確類(lèi)型的細胞達到高純度和安全標準所需的具體條件是什么？正在進(jìn)行的研究旨在回答這些和其他重要問(wèn)題。
本資料單由Serafi Cambray創(chuàng )建 并由Marco Bacigaluppi 和 Peter Sandercock 審核 。
CT掃描的主圖顯示左側有一些中風(fēng)損傷，由 Wellcome Images提供。Wellcome Photo Library提供的慢性中風(fēng)的附加圖像 ，Wellcome Images，QL 從胚胎干細胞培養的神經(jīng)元。Ying & A. Smith, Wellcome Images 和 Yirui Sun, Wellcome Images 移植的小鼠神經(jīng)干細胞。
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