核心速覽：間充質(zhì)干細胞（MSC）通過(guò)直接細胞接觸與旁分泌雙重機制，調節T細胞、B細胞、NK細胞及樹(shù)突狀細胞功能，重塑免疫穩態(tài)。臨床研究證實(shí)，MSC在系統性紅斑狼瘡（6年隨訪(fǎng)顯示SLEDAI顯著(zhù)下降）、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（64例患者3年隨訪(fǎng)，DAS28及HAQ顯著(zhù)改善）、多發(fā)性硬化（II期RCT顯示行走及膀胱功能改善）等自身免疫病中展現出安全性與療效。外泌體（MSC-EVs）作為無(wú)細胞替代策略，因其易于保存、標準化及低免疫原性而備受關(guān)注。本文系統綜述MSC的免疫調節機制、臨床試驗數據及未來(lái)發(fā)展方向^[1]。

間充質(zhì)干細胞雙機制協(xié)同：免疫調節＋旁分泌活性解鎖自身免疫疾病治療新維度

01、自身免疫病的治療困境：為什么需要新策略？

自身免疫性疾病源于免疫系統失衡，免疫細胞錯誤攻擊自身組織，導致類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化（MS）、1型糖尿?。═1DM）、原發(fā)性干燥綜合征（pSS）、銀屑病、炎癥性腸?。↖BD）等慢性疾病。這類(lèi)疾病需要長(cháng)期甚至終身治療。

傳統的免疫抑制藥物（如糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、生物制劑靶向IL-1、IL-6、TNF-α等）雖然有效，但存在三大問(wèn)題：

• 藥物耐受性：長(cháng)期使用后療效下降
• 不良反應：增加感染風(fēng)險、骨質(zhì)疏松、代謝紊亂
• 惡性腫瘤風(fēng)險：長(cháng)期免疫抑制可能增加淋巴瘤等腫瘤發(fā)生率

因此，利用間充質(zhì)干細胞的免疫調節特性進(jìn)行輔助治療，已成為一種頗具前景的新型治療策略。

02、間充質(zhì)干細胞的核心特性

間充質(zhì)干細胞是一類(lèi)具有自我更新能力和多向分化潛能的基質(zhì)細胞，最初在骨髓中發(fā)現，后續研究證實(shí)其廣泛存在于以下組織：

• 骨髓
• 脂肪組織
• 臍帶（華通氏膠）
• 牙髓
• 胎盤(pán)
• 羊水

關(guān)鍵特性：

• 可分化為脂肪、軟骨、成骨等中胚層細胞
• 特定條件下可跨胚層分化為外胚層或內胚層組織（發(fā)育可塑性）
• 低腫瘤風(fēng)險，增強臨床應用可行性
• 低免疫原性，異體使用無(wú)需嚴格配型

近年來(lái)，MSC的免疫調節功能成為研究熱點(diǎn)，其通過(guò)直接接觸或旁分泌作用調控免疫細胞活性，為治療自身免疫性疾病提供了新思路。

03、間充質(zhì)干細胞的免疫調節機制

MSC通過(guò)雙重機制發(fā)揮免疫調節作用：①直接細胞接觸；②旁分泌活性（細胞因子、趨化因子、生長(cháng)因子及外泌體）。

3.1 直接細胞接觸：與免疫細胞的物理相互作用

MSC可以直接與以下免疫細胞相互作用，調節其活化、增殖和分化：

免疫細胞類(lèi)型	MSC的調節作用
T細胞	抑制效應T細胞（Th1、Th17）增殖和活化；促進(jìn)調節性T細胞（Treg）生成和功能
B細胞	影響B(tài)細胞分化、抗體產(chǎn)生和存活
自然殺傷細胞（NK）	改變NK細胞的細胞毒活性和細胞因子產(chǎn)生
樹(shù)突狀細胞（DC）	影響DC的成熟、抗原呈遞和細胞因子分泌
巨噬細胞（Mφ）	促進(jìn)M1（促炎）向M2（抗炎）表型極化
中性粒細胞	調節其募集和功能

這些相互作用共同維持免疫平衡，防止過(guò)度免疫反應。我們總結了MSCs在治療自身炎癥疾病中的作用機制，如圖1所示。

3.2 旁分泌機制：細胞因子與外泌體

MSC分泌多種生物活性分子，以旁分泌方式影響免疫細胞行為：

• 細胞因子：IL-10、TGF-β（抗炎）、PGE2（免疫調節）
• 生長(cháng)因子：HGF、VEGF（組織修復）
• 趨化因子：調節免疫細胞遷移

MSC來(lái)源的細胞外囊泡（MSC-EVs） 近年受到高度關(guān)注。外泌體是直徑30-150nm的小囊泡，內含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA及miRNA。

MSC-EVs的優(yōu)勢：更易保存、運輸和生產(chǎn)（-80℃或凍干），可標準化、批量生產(chǎn)，使用更安全（無(wú)成瘤風(fēng)險、無(wú)活細胞排斥），特定miRNA負載賦予靶向治療潛力。

3.3 作用機制總結（圖1）

圖1：MSC移植治療自身炎癥性疾病的作用機制

• A. 直接接觸途徑：MSC與T細胞、B細胞、NK細胞、DC、巨噬細胞直接相互作用
• B. 旁分泌途徑：MSC分泌外泌體/細胞外囊泡，內含趨化因子、細胞因子、生長(cháng)因子，靶向作用于各類(lèi)免疫細胞
• C. 組織來(lái)源多樣性：骨髓、脂肪、臍帶、胎盤(pán)等來(lái)源的MSC均具有免疫調節功能

04、間充質(zhì)干細胞通過(guò)免疫調節機制在治療自身免疫炎癥疾病中的臨床應用

我們在表1中總結了MSCs在治療自身免疫性疾病方面已完成和正在進(jìn)行的臨床試驗。這些注冊研究的結果均證明了MSCs在治療自身免疫性疾病方面的安全性和有效性。

05、間充質(zhì)干細胞通過(guò)免疫調節機制治療系統性紅斑狼瘡

2016年，國際期刊雜志《臨床與實(shí)驗醫學(xué)》發(fā)表了一篇“臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的長(cháng)期安全性：6年隨訪(fǎng)研究”的文章。

該研究是由孫凌云團隊對9例難治性SLE患者進(jìn)行臍帶MSCs輸注，隨訪(fǎng)6年發(fā)現患者系統性紅斑狼瘡活動(dòng)指數（SLEDAI）顯著(zhù)下降，未出現嚴重不良反應，且肝腎功能和腫瘤標志物保持正常。

2018年，一項針對81例難治性SLE患者的II期臨床試驗顯示，接受異體MSCs治療后，患者5年總生存率達84%，34%達到臨床緩解，且多器官功能（如肺出血、間質(zhì)性肺炎）改善。

作用機制：MSCs通過(guò)分泌TGF-β上調調節性T細胞（Treg）表達，通過(guò)前列腺素E2（PGE2）下調輔助性T細胞17（Th17）活性，從而平衡Th17/Treg比例，抑制炎癥反應。

06、間充質(zhì)干細胞通過(guò)免疫調節機制治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎

2019年，中國空軍第986醫院的研究團隊從2000年1月至2017年1月期間，從中國空軍第986醫院研究招募了64名年齡在18-64歲之間的RA患者。

治療期間，患者在輸注100mL生理鹽水后立即通過(guò)靜脈注，40mLUC-MSC懸浮產(chǎn)品（2×10^7細胞/20mL）。使用血清學(xué)標志物測試來(lái)評估安全性，使用28關(guān)節疾病活動(dòng)評分 (DAS28) 和健康評估問(wèn)卷 (HAQ) 來(lái)評估UC-MSCs治療RA的長(cháng)期效果和安全性。研究結果發(fā)表在《Dove Press》。

研究結果表明：臍帶間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）在安全性和有效性方面都表現出長(cháng)期而穩定。在治療后的1年到3年，患者的血液指標、肝腎功能和免疫球蛋白水平都在正常范圍內。同時(shí)，患者的疾病活動(dòng)評分和健康評估問(wèn)卷得分也都有顯著(zhù)下降，這些數據都表明UC-MSCs治療的長(cháng)期效果。

此外，研究人員還提供了兩位接受臍帶間充質(zhì)干細胞治療前后的圖片。

第一位患者是一位68歲的男性，治療前關(guān)節疼痛、腫脹、變形嚴重，接受UC-MSC治療6個(gè)月后癥狀得到緩解，并維持至治療后3年（圖1A）。接受UC-MSC治療3年后，關(guān)節變形得到恢復（圖1B），疼痛也消失了，并且能夠自由活動(dòng)和進(jìn)行一些體育鍛煉。

（A）顯示雙手無(wú)法伸直。（B）治療后3年，停用抗風(fēng)濕藥物5年，雙手伸展自如，關(guān)節周?chē)L(fēng)濕結節逐漸軟化、消退。

另一名33歲女性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者，治療前關(guān)節腫脹及畸形較為嚴重（圖2A），治療后病情也獲得緩解。接受UC-MSC治療三年后，其關(guān)節畸形得到改善（圖2B），腫脹也得到較好的緩解。此外，她現在有時(shí)可以自由奔跑和進(jìn)行一些體育鍛煉。

( A )咬牙困難，腫脹疼痛，晨僵，( B )經(jīng)UC-MSC細胞治療1周后，癥狀明顯改善。

總體而言，本研究證明了UC-MSC治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）患者的長(cháng)期安全性和有效性。UC-MSC的治療效果可維持3年，臨床療效穩定，顯著(zhù)改善了RA患者的生活質(zhì)量。

作用機制：MSCs通過(guò)抑制Th17細胞分化和促炎因子（如IL-17、TNF-α）分泌，同時(shí)促進(jìn)抗炎因子（如IL-10）釋放，重塑免疫平衡。

07、間充質(zhì)干細胞通過(guò)免疫調節機制治療多發(fā)性硬化癥

2024年，國際期刊雜志《干細胞研究與治療》發(fā)表了一篇“鞘內間充質(zhì)干細胞-神經(jīng)祖細胞治療進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的療效：II期隨機安慰劑對照臨床試驗結”的文章。

這項研究旨在評估一種基于間充質(zhì)干細胞-神經(jīng)前體細胞（MSC-NP）的治療方法對進(jìn)展性MS患者的療效。

結果表明：與生理鹽水相比，鞘內注射MSC-NP療法與需要輔助行走的患者群體的行走能力改善相關(guān)。此外，鞘內注射MSC-NP療法與膀胱功能改善相關(guān)，膀胱功能是影響MS患者生活質(zhì)量的重要因素。其次，我們還發(fā)現了間接證據，表明該療法具有神經(jīng)保護作用，具體表現為腦磁共振成像（MRI）皮質(zhì)灰質(zhì)體積變化。

最后，我們的研究也進(jìn)一步證實(shí)了多次鞘內注射細胞的安全性和耐受性。臨床觀(guān)察結果顯示，治療后腦脊液（CSF）生物標志物發(fā)生了顯著(zhù)的生物學(xué)變化。我們的研究提供了多項臨床和實(shí)驗室證據，證明了鞘內注射MSC-NP療法對進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（MS）的有效性。

作用機制：MSCs通過(guò)調節Th1/Th2平衡，減少促炎因子（如IFN-γ），并促進(jìn)髓鞘修復。

08、間充質(zhì)干細胞治療其他自身免疫性疾病

炎癥性腸?。↖BD）：2021年，期刊雜志《Biomolecules》生物分子發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞治療炎癥性腸病的療效和安全性：最新系統評價(jià)的文章，該綜述旨在介紹有關(guān)MSC療法在IBD中的安全性和有效性的最新研究。

在PubMed上對MSC和IBD的臨床試驗進(jìn)行了詳細的搜索策略，并選出了32項研究納入本綜述。最終綜述研究表明局部間充質(zhì)干細胞注射治療肛周瘺管性克羅恩?。≒FCD）具有長(cháng)期療效，同時(shí)保持良好的安全性。

作用機制：MSCs通過(guò)分化為腸道上皮細胞修復屏障功能，并分泌抗炎因子（如IL-10）抑制過(guò)度免疫反應。

銀屑?。?a target="_blank" rel="noreferrer noopener" rel="nofollow" >中南大學(xué)湘雅醫院對17例銀屑病患者進(jìn)行臍帶MSCs治療，6個(gè)月后47.1%患者皮損面積改善超40%，且無(wú)嚴重副作用。

作用機制：MSCs抑制角質(zhì)細胞過(guò)度增殖，調控Th1/Th17通路，減少促炎因子釋放。

09、間充質(zhì)干細胞的免疫調節機制治療自身免疫性疾病的潛力

間充質(zhì)干細胞（MSCs）通過(guò)雙重機制——與免疫細胞（如T細胞、B細胞、巨噬細胞）的直接接觸及旁分泌活性（細胞因子、外泌體等）——發(fā)揮免疫調節作用。其抑制PD-1/PD-L1通路、調控T細胞分化平衡（如增強Treg細胞、抑制Th1/Th17細胞），并重編程巨噬細胞向抗炎表型極化，從而重塑免疫穩態(tài)。

此外，炎性預處理可動(dòng)態(tài)增強MSCs的免疫抑制能力，凸顯其精準調控潛力。這些特性使MSCs不僅能增強傳統療法的療效（如減少藥物耐藥性和毒副作用），還能促進(jìn)組織修復，改善患者功能恢復與生活質(zhì)量。

010、間充質(zhì)干細胞的旁分泌活性與外泌體治療自身炎癥疾病的前景

MSCs的旁分泌效應，尤其是外泌體（MSC-EVs），已成為其免疫調控的核心機制。MSC-EVs通過(guò)遞送抗炎因子（如IL-10）、抑制促炎信號通路（MAPK/ERK、PERK/CHOP），調節T細胞分化并抑制B細胞過(guò)度活化，誘導免疫耐受環(huán)境。表達PD-L1的外泌體在自身免疫病及癌癥免疫治療中展現出靶向潛力。

研究還表明，MSC-EVs可重編程巨噬細胞功能并抑制NK細胞毒性，為炎癥和纖維化疾病的治療提供新策略。然而，需進(jìn)一步闡明其分子機制以?xún)?yōu)化臨床應用。

011、間充質(zhì)干細胞治療自身免疫性疾病的臨床進(jìn)展與未來(lái)挑戰

多項臨床試驗驗證了MSCs在自身免疫?。ㄈ鏕VHD、紅斑狼瘡）中的安全性和療效。例如，重復輸注臍帶MSCs顯著(zhù)降低慢性GVHD發(fā)生率，聯(lián)合療法可提升激素抵抗型急性GVHD的緩解率?；蛐揎桵SCs及TLR激動(dòng)劑預處理等新興策略進(jìn)一步增強了其免疫抑制功能。

然而，多發(fā)性硬化癥等疾病的II期試驗結果參差不齊，提示需針對性?xún)?yōu)化。未來(lái)研究需聚焦細胞來(lái)源標準化、最佳劑量與給藥途徑，以及長(cháng)期安全性評估，同時(shí)探索MSCs與生物材料或靶向藥物的聯(lián)合應用，以實(shí)現更精準的免疫調控治療。

012、結論

間充質(zhì)干細胞通過(guò)雙重機制——與免疫細胞的直接接觸及旁分泌活性（細胞因子、外泌體等）——發(fā)揮免疫調節作用。其通過(guò)抑制PD-1/PD-L1通路調控、調控T細胞分化平衡（增強Treg、抑制Th1/Th17）、重編程巨噬細胞向抗炎表型極化，從而重塑免疫穩態(tài)。

多項臨床試驗驗證了MSC在自身免疫?。ㄈ鏢LE、RA、MS、GVHD、銀屑病、IBD）中的安全性和療效。例如：

• SLE：6年隨訪(fǎng)顯示SLEDAI顯著(zhù)下降，5年生存率84%
• RA：64例患者3年隨訪(fǎng)顯示DAS28及HAQ顯著(zhù)改善，部分患者關(guān)節畸形恢復
• MS：II期RCT顯示行走及膀胱功能改善

常規療法與MSC的協(xié)同作用是治療自身免疫性炎癥疾病的可行策略，有望提升治療效果并減輕患者負擔。MSC為免疫介導疾病提供了有前景的治療選擇，其免疫調節和耐受性誘導是潛在機制。

未來(lái)仍需開(kāi)展進(jìn)一步研究和更大規模的試驗，以驗證其在不同患者群體和疾病背景下的療效和安全性。隨著(zhù)研究的不斷深入，深入探究MSC復雜的作用機制并優(yōu)化其在臨床環(huán)境中的應用至關(guān)重要，最終為更有針對性和更有效的治療干預鋪平道路。

013、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

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主要參考資料：[1]Chen B, Chen Z, He M, Zhang L, Yang L and Wei L (2024) Recent advances in the role of mesenchymal stem cells as modulators in autoinflammatory diseases. Front. Immunol. 15:1525380. doi: 10.3389/fimmu.2024.1525380