目錄

• 什么是肝硬化?
• 肝硬化的癥狀是什么樣的?
• 患上肝硬化的原因
• 如何診斷肝硬化?
• 干細胞治療肝硬化的原理和機制
• 干細胞治療肝硬化的植入方式
• 干細胞治療肝硬化臨床案例
• 干細胞治療肝硬化的臨床研究進(jìn)展
• 治療肝硬化的輔助療法
• 討論

肝硬化是一種慢性肝臟疾病，其特征是肝臟結構的進(jìn)行性變化，包括肝細胞的廣泛壞死、纖維化和結節再生。常見(jiàn)的原因包括乙型和丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病。

目前，肝硬化的治療主要集中在控制病因和緩解癥狀，但對于晚期肝硬化，肝移植是唯一根治性的治療手段。然而，供肝短缺和手術(shù)風(fēng)險限制了其應用。因此，探索新的治療策略迫在眉睫。干細胞治療因其在組織修復和再生中的潛力，為肝硬化患者提供了一種新的治療選擇。

本文詳細介紹了什么是肝硬化，肝硬化的癥狀類(lèi)型是什么樣的？以及干細胞療法在肝硬化中的原理機制、干細胞治療肝硬化的臨床案例及治療方法。

干細胞治療肝硬化：從實(shí)驗室到臨床

什么是肝硬化?

肝硬化是由持續、長(cháng)期的肝臟損傷引起的肝臟疤痕。

疤痕組織取代了肝臟中的健康組織并阻止肝臟正常工作。

肝硬化造成的損害無(wú)法逆轉，最終會(huì )變得非常廣泛，導致肝臟停止運作。這稱(chēng)為肝衰竭。

如果肝臟衰竭，肝硬化可能是致命的。然而，這種情況通常需要數年時(shí)間才能達到這個(gè)階段，治療可以幫助減緩其進(jìn)展。

在英國，每年約有4,000人死于肝硬化，700名肝硬化患者需要進(jìn)行肝臟移植才能生存。

• 詳情請瀏覽（肝硬化的體征和癥狀是什么？及其治療方法）

肝硬化的癥狀是什么樣的?

由于肝臟無(wú)法正常發(fā)揮其功能，所以會(huì )出現以下肝硬化癥狀（肝硬化早期是無(wú)癥狀的，晚期才會(huì )出現癥狀）：

• 食欲不振
• 上位性流血（流鼻血）
• 皮膚和鞏膜變黃（黃疸）
• 皮膚下有蜘蛛狀動(dòng)脈（蜘蛛痣）
• 體重減輕
• 性欲減退
• 言語(yǔ)不清
• 手掌發(fā)紅
• 厭食癥
• 瘙癢
• 疲倦
• 困惑
• 腹水（腹腔內積聚液體）
• 腳踝水腫（腫脹）
• 不孕不育
• 男性乳房發(fā)育（男性乳房發(fā)育癥）

患上肝硬化的原因

增加肝硬化風(fēng)險的因素有：

• 飲酒過(guò)量
• 肥胖或超重
• 患有病毒性肝炎（如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎等）的人

• 詳情請瀏覽（肝硬化的原因）

如何診斷肝硬化?

如果您出現肝硬化癥狀，并且存在酒精濫用、病毒性肝炎等陽(yáng)性風(fēng)險因素，您的醫生將詳細詢(xún)問(wèn)病史并進(jìn)行體格檢查。您的醫生將建議您進(jìn)行以下檢查：

• 全血細胞計數——檢查是否貧血和血小板減少
• 凝血測試——檢查您的血液凝結的速度
• 肝功能檢查
• 甲胎蛋白——用于檢查肝癌
• 內窺鏡檢查——檢測食管靜脈曲張
• 肝臟超聲檢查和肝臟纖維掃描-評估肝硬化前期纖維化的程度
• 腹部CT或MRI掃描 – 評估肝臟大小、模塊性、門(mén)靜脈大小、流量或血栓和肝癌
• 肝活檢——對肝臟組織進(jìn)行檢測，以查看是否患有肝硬化或纖維化（目前這種檢查并不常見(jiàn)）

干細胞治療肝硬化的原理和機制

干細胞治療肝硬化的機制主要包括以下幾個(gè)方面：

• 細胞替代：干細胞具有多向分化潛能，可以在適宜的條件下分化成肝細胞樣細胞，替換受損或死亡的肝細胞，恢復肝功能。
• 旁分泌效應：干細胞能夠分泌多種細胞因子和生長(cháng)因子，如肝細胞生長(cháng)因子（HGF）、轉化生長(cháng)因子-β (TGF-β) 等，這些因子有助于刺激損傷組織中內源細胞的再生。
• 免疫調節作用：某些干細胞，如間充質(zhì)干細胞（MSCs），具有免疫調節功能，能夠抑制過(guò)度的免疫反應，減少炎癥細胞浸潤和纖維化進(jìn)程，為受損肝臟提供一個(gè)更加有利于修復的微環(huán)境。
• 抗纖維化：干細胞治療還可能通過(guò)抑制肝星狀細胞的激活和減少膠原蛋白的沉積，減緩或逆轉肝纖維化進(jìn)程。
• 促進(jìn)肝細胞再生：干細胞能夠分泌多種生長(cháng)因子和細胞因子，如肝細胞生長(cháng)因子（HGF）、表皮生長(cháng)因子（EGF）等，這些因子可以刺激殘余肝細胞的增殖和分化，促進(jìn)肝組織的再生和修復。
• 改善肝功能：通過(guò)上述機制，干細胞治療有助于改善肝功能，包括恢復蛋白質(zhì)合成、降低血清氨、改善凝血功能等，從而提高患者的生存質(zhì)量。
• 促進(jìn)血管生成：干細胞能夠促進(jìn)新血管形成，改善肝臟的血液供應。

干細胞治療肝硬化的植入方式

以下是植入階段遵循的結構：

• 靜脈給藥
• 解放血管成形術(shù)
• 鞘內（腰椎穿刺）
• 動(dòng)脈內
• 皮下
• 中風(fēng)的外科治療
• 肌肉注射

干細胞治療肝硬化：從實(shí)驗室到臨床

2005年干細胞治療肝硬化臨床案例

2005年，德國學(xué)者首次將干細胞用于肝病治療，證實(shí)干細胞可以促進(jìn)肝臟再生。

研究人員納入87例失代償期肝硬化受試者，其中37例為干細胞治療組，另外50例則進(jìn)行常規療法作為對照組。干細胞治療后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月作為隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)，評估指標相關(guān)指標，用以評估肝臟儲備功能、肝纖維化進(jìn)展/改善程度及生活質(zhì)量水平。

研究結果

①肝臟功能評估
干細胞治療后肝功能指標血清總膽紅素TBIL、白蛋白ALB、凝血酶原時(shí)間PT、腹水深度、天冬氨酸氨基轉移酶AST及丙氨酸氨基轉移酶ALT、Child-Pugh評分在各隨訪(fǎng)時(shí)間節點(diǎn)均有明顯改善；與對照組相比，腹水深度及ALB改善效果更優(yōu)異且更穩定。

ICG-R15數據結果顯示干細胞組的肝臟儲備功能改善程度優(yōu)于對照組；肝纖維化改善方面，干細胞組的FIB-4評分相對對照組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均有明顯優(yōu)勢。

②生活質(zhì)量水平評估

QLQ-HCC18評分顯示干細胞治療受試者在術(shù)后1個(gè)月時(shí)癥狀得到改善并持續到隨訪(fǎng)結束，包括食欲、精神、睡眠、疼痛、黃疸、腹水等，同時(shí)生存質(zhì)量評分可以有效提高，較對照組更佳。

③干細胞治療安全性評估

治療過(guò)程和治療后均無(wú)不良反應，隨訪(fǎng)至12個(gè)月干細胞組患者無(wú)并發(fā)肝性腦病、消化道大出血等遠期并發(fā)癥。

結論：干細胞治療肝硬化可有效改善患者肝臟功能、延緩并逆轉肝硬化進(jìn)展程度，是一種安全可行的新型治療手段。

2019年干細胞治療肝硬化臨床案例

2019年6月17日下午，武漢大學(xué)人民醫院正式啟動(dòng)人臍帶源間質(zhì)干細胞治療乙肝肝硬化（代償期）臨床研究項目，并面向社會(huì )招募82名乙肝肝硬化患者免費接受干細胞治療。

該臨床項目負責人為武漢大學(xué)人民醫院感染科江應安教授。江應安介紹，干細胞臨床研究指應用人自體或異體來(lái)源的干細胞經(jīng)體外操作后輸入（或植入）人體，用于疾病預防或治療的臨床研究。江應安表示，干細胞的基礎與臨床轉化研究是當今生命科學(xué)研究中最受矚目的領(lǐng)域之一，是21世紀醫學(xué)研究的重要突破口之一。

2021年干細胞治療肝硬化臨床案例

中國科學(xué)院院士王福生，早在多年前就開(kāi)始布局干細胞治療肝硬化的臨床研究，歷時(shí)6年的研究成果顯示，臍帶干細胞對肝硬化的治療療效顯著(zhù)，可減輕癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長(cháng)生存期。

王福生院士團隊，早在2012年就發(fā)現，接受間充質(zhì)干細胞輸注治療的患者腹水量明顯減少，肝功能顯著(zhù)改善。在本次研究中更是進(jìn)一步證明了他的理論。

本項臨床試驗有219例乙肝相關(guān)代償期肝硬化患者參加，對照組111人，治療組108人，隨訪(fǎng)時(shí)間長(cháng)達75個(gè)月，保證了研究的長(cháng)期療效評估。

其中，治療組每間隔4周輸注一次干細胞，共3次，同時(shí)兩組都接受常規治療，隨訪(fǎng)結果顯示：間充質(zhì)干細胞治療肝硬化是安全且耐受的，有效改善了代償性肝硬化患者生存率。

安全性：從長(cháng)期安全性上看，臍帶間充質(zhì)干細胞治療組沒(méi)有發(fā)現明顯的副作用和治療相關(guān)并發(fā)癥，沒(méi)有比常規治療更高的風(fēng)險。

有效性：間充質(zhì)干細胞治療明顯改善了患者肝臟功能，恢復了各項肝臟指標，通過(guò)Landmark分析，在13個(gè)月至75個(gè)月的隨訪(fǎng)時(shí)間，臍帶間充質(zhì)干細胞治療組的總生存率明顯高于對照組。

這表明，間充質(zhì)干細胞治療肝硬化可明顯改善患者肝功能、減少并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量、并有效提高生存期，且治療是無(wú)副作用，安全可靠的。

2023年干細胞治療肝硬化臨床案例

2023年，武漢大學(xué)人民醫院江應安教授、解放軍總醫院第五醫學(xué)中心石磊教授等研究者合作，對13項間充質(zhì)干細胞治療肝硬化、慢性肝衰竭急性發(fā)作（ACLF）的臨床研究進(jìn)行了薈萃分析。

這項薈萃分析對過(guò)去10年內的13項臨床研究進(jìn)行了綜合評估，涉及854名患者。這些研究主要關(guān)注了間充質(zhì)干細胞治療對肝功能的影響，同時(shí)評估了骨髓和臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細胞對逆轉肝硬化或拯救急慢性肝衰竭患者的效果。

研究結果顯示，間充質(zhì)干細胞治療能夠顯著(zhù)改善患者的肝功能參數，如MELD評分、TB水平和ALB水平。與常規治療相比，這意味著(zhù)間充質(zhì)干細胞治療可以有效地恢復肝臟的正常功能，從而提高患者的生活質(zhì)量。

2024年干細胞治療肝硬化臨床案例

2024年國際期刊雜志《Stem Cells Translational Medicine》發(fā)表一篇《人羊膜上皮細胞移植對代償期肝硬化患者安全且耐受性良好：首次人體試驗》的文獻綜述，綜述表明我們對9名肝硬化患者進(jìn)行了一項I期首次人體臨床試驗，以確定給予不同劑量的hAEC是否安全。試驗期間沒(méi)有發(fā)生嚴重不良事件，一些患者的肝臟炎癥和纖維化標志物有所減少。我們的研究結果支持更多的臨床研究，以確定哪些患者可能受益于這種潛在的肝硬化新療法。

得到結果：

• 在本研究中使用的劑量下，來(lái)自胎盤(pán)的干細胞的施用對于肝硬化患者來(lái)說(shuō)是安全的且耐受性良好。
• 雖然這是一項針對9名肝硬化患者的小型研究，但我們發(fā)現其中一些人的肝臟炎癥和纖維化標志物出現了有利的變化。

干細胞治療肝硬化的臨床研究進(jìn)展

截止2024年7月23日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療肝硬化臨床研究項目有74項。其中已完成的有20項。

截止2024年7月23日，國內中國知網(wǎng)cnki.net網(wǎng)站上已經(jīng)有535個(gè)干細胞治療肝硬化的相關(guān)文章。

治療肝硬化的輔助療法

治療肝硬化的輔助療法包括：

• 藥物治療：抗病毒治療、利尿劑、β受體阻滯劑等。
• 營(yíng)養支持：維生素、蛋白質(zhì)補充。
• 內鏡治療：預防食管靜脈曲張出血。
• 介入治療：如TIPS，用于門(mén)脈高壓。
• 心理支持：幫助患者應對疾病。

討論

面臨的挑戰與未來(lái)展望

• 干細胞的選擇和來(lái)源：選擇最合適的干細胞類(lèi)型和來(lái)源對于治療效果至關(guān)重要。
• 治療的安全性：確保干細胞治療不引起不良反應，如腫瘤形成或免疫排斥。
• 療效評估：開(kāi)發(fā)敏感的生物標志物和臨床評估工具，準確評估干細胞治療的效果。
• 倫理和法律問(wèn)題：解決與干細胞研究和治療相關(guān)的倫理和法律問(wèn)題。

結論

干細胞治療為肝硬化提供了一種潛在的新治療策略。隨著(zhù)對干細胞生物學(xué)特性和疾病機制的深入了解，以及臨床研究的不斷進(jìn)展，我們期待干細胞治療能夠為肝硬化患者帶來(lái)更加有效的治療方法。

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