描述：解放軍總醫院附屬八一腦科醫院完成NSI-566神經(jīng)干細胞移植治療慢性缺血性中風(fēng)I期臨床試驗：9例偏癱患者接受腦內移植，12個(gè)月隨訪(fǎng)Fugl-Meyer運動(dòng)評分平均提高16分（p=0.0078），改良Rankin評分改善0.8分（p=0.031）。MRI證實(shí)所有患者梗塞腔內均有新組織形成，最大劑量7200萬(wàn)細胞耐受良好。本文系統解析研究設計、臨床數據、影像學(xué)證據及未來(lái)方向，附常見(jiàn)問(wèn)題解答。

解放軍總醫院：神經(jīng)干細胞移植治療缺血性中風(fēng)，臨床表明效果良好！

在一項單點(diǎn)I期研究中，解放軍總醫院附屬八一腦科醫院等研究人員評估了NSI-566移植治療慢性運動(dòng)性中風(fēng)引起的偏癱的可行性和安全性，并確定了未來(lái)試驗的最大耐受劑量。

NSI-566是一種穩定的原代粘附神經(jīng)干細胞系，源自單個(gè)人類(lèi)胎兒脊髓，通過(guò)表觀(guān)遺傳擴增，無(wú)需進(jìn)行基因改造。該細胞系正在美國臨床試驗中接受測試，用于治療肌萎縮側索硬化癥和脊髓損傷。

該項Ⅰ期研究發(fā)在國際期刊雜志《Stem Cells Translational Medicine》上，研究結果表明，Ⅰ期臨床研究結果反響良好，顯示出一種特殊的人源神經(jīng)干細胞系對于偏癱性中風(fēng)（身體的一側無(wú)力或癱瘓）后運動(dòng)功能恢復的治療潛力。

在此單臂試驗中，細胞移植后患者的運動(dòng)功能得到改善，表明該手術(shù)是安全的，并有可能為中風(fēng)后運動(dòng)障礙的患者帶來(lái)益處。

一、什么是神經(jīng)干細胞-什么是NSI-566

神經(jīng)干細胞是哺乳動(dòng)物胎兒發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)軸沿線(xiàn)神經(jīng)上皮中存在的前體細胞。

本研究中使用的試驗產(chǎn)品NSI-566是一種穩定的原代細胞系，由源自單個(gè)人類(lèi)胎兒脊髓組織的神經(jīng)干細胞組成，僅通過(guò)表觀(guān)遺傳手段擴增，未進(jìn)行基因改造。細胞源自單個(gè)孕周約為8周的胎兒脊髓組織，未引入任何基因改造。在手術(shù)前一天，將臨床批次的第12代細胞制成即用型活細胞懸浮液，在2°C–8°C下運送到移植手術(shù)現場(chǎng)，制備后48小時(shí)內均可使用。

該細胞系正在美國進(jìn)行臨床試驗，用于治療肌萎縮側索硬化癥和脊髓損傷。各種臨床前和臨床研究已證明NSI-566在逆轉各種神經(jīng)病因引起的癱瘓方面具有治療潛力。

迄今為止，已開(kāi)展三項NSI-566同種異體移植臨床研究（兩項ALS研究共30例，一項慢性SCI研究共4例），共計34名參與者，已進(jìn)行2-6年安全性/療效監測。結果表明，NSI-566可在宿主實(shí)質(zhì)中存活至少2.5年，安全且可為神經(jīng)損傷患者提供臨床益處。

二、研究設計與方法

研究設計

本研究為單點(diǎn)、開(kāi)放標簽、單臂I期劑量遞增臨床試驗，旨在評估NSI-566移植治療慢性缺血性中風(fēng)所致偏癱的安全性和可行性，并確定最大耐受劑量。

共招募9名參與者，按三個(gè)劑量組依次入組（每組3例）：

劑量組	細胞劑量	沉積點(diǎn)數量	注射時(shí)間
A組（低劑量）	1200萬(wàn)細胞	15個(gè)沉積點(diǎn)	平均1小時(shí)42分鐘
B組（中劑量）	2400萬(wàn)細胞	30個(gè)沉積點(diǎn)	—
C組（高劑量）	7200萬(wàn)細胞	45個(gè)沉積點(diǎn)	平均4小時(shí)32分鐘

人口統計與安全：入選的9名受試者中，8名的功能障礙為中度殘疾，需要一些幫助但能夠獨立行走（MRS3級）。剩余的受試者（#107）為中度嚴重殘疾，無(wú)法行走并且無(wú)法在沒(méi)有幫助的情況下自我護理（MRS4級）。

根據Fugl-Meyer運動(dòng)評分 (FMMS，總分100分) 確定的運動(dòng)障礙，受試者的運動(dòng)障礙分數范圍為19至48分，該分數必須為55分或更低才能納入研究。3例為左半球中風(fēng)，6例為右半球中風(fēng)。最長(cháng)梗塞尺寸范圍為17.2至86.6毫米。受試者在中風(fēng)后150至743天接受了干細胞治療（表2）。

縮寫(xiě)：F，女性；FMMS，Fugl-Meyer運動(dòng)評分；L，左；M，男性；MRS，改良Rankin評分；NIHSS，美國國立衛生研究院卒中量表；R，右；SC，皮質(zhì)下。

參與者的平均年齡為44歲（最小30歲，最大54歲），平均NIHSS評分為6.3，平均FMMS（總分100分）為32.6，平均MRS為3.1。各劑量組的基線(xiàn)卒中特征相似（表3）。

三、臨床結果

運動(dòng)功能改善（FMMS）

12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，9例受試者平均FMMS較基線(xiàn)提高16.0分（p=0.0078），具有高度統計學(xué)意義。FMMS改善在第1、3、6和9個(gè)月同樣具有統計學(xué)意義。24個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，6例受試者的改善保持穩定。

FMMS改善10分即被認為具有臨床意義，本研究平均改善16分，遠超該閾值。

殘疾程度改善（MRS）

12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，平均MRS較基線(xiàn)改善0.8分（p=0.031），第3和第9個(gè)月同樣具有統計學(xué)意義。

神經(jīng)功能缺損改善（NIHSS）

12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，平均NIHSS較基線(xiàn)改善3.1分（p=0.020）。

安全性評估

干細胞治療缺血性中風(fēng)術(shù)后1、3、6、9、12和24個(gè)月安排隨訪(fǎng)，以評估安全性和探索性結果。安全性評估包括手術(shù)當天或第二天進(jìn)行計算機斷層掃描 (CT) 掃描以監測潛在出血，以及在預定的隨訪(fǎng)中進(jìn)行體檢、實(shí)驗室監測和臨床中風(fēng)評估，以及定期進(jìn)行MRI成像研究。

研究期間報告了35起不良事件 (AE)（表3）。15和45個(gè)細胞沉積物的注射時(shí)間平均為1:42和4:32（小時(shí)：分鐘）。然而，劑量組中的不良事件沒(méi)有明顯增加（A、B和C組分別為18、2、15）。兩名受試者經(jīng)歷了嚴重的不良事件。一名受試者報告了兩次膽囊炎（神經(jīng)干細胞移植無(wú)關(guān)）。

四、影像學(xué)檢查

本研究中使用的9名受試者的影像學(xué)研究證實(shí)了觀(guān)察到的臨床結果。在一名受試者的術(shù)后MRI上觀(guān)察到成熟出血和腦軟化的證據，并沿著(zhù)推測的植入針道形成充滿(mǎn)腦脊液的腔，但與梗塞腔分開(kāi)。除此之外，沒(méi)有觀(guān)察到急性術(shù)后并發(fā)癥的后遺癥。

在6個(gè)月的隨訪(fǎng)中，所有9名受試者均觀(guān)察到新組織，源自腦軟化梗塞腔。該腔內組織外觀(guān)具有以下特征：短期活力（術(shù)后第一次MRI與基線(xiàn)相比的組織外觀(guān)）—9例中有9例；生長(cháng)（術(shù)后至少兩次MRI中新組織增加）—6例中有6例；穩定（術(shù)后至少兩次MRI中新組織無(wú)變化；即生長(cháng)平臺期，最長(cháng)為24個(gè)月）—6例中有5例；無(wú)法獲得24個(gè)月后的長(cháng)期活力。圖2顯示了腔內組織生長(cháng)的縱向MRI示例。9名受試者的梗塞腔內這種無(wú)關(guān)組織的存在都很明顯（圖3）。

可以看到兩個(gè)組織團塊，在基線(xiàn)時(shí)不存在，推測是來(lái)自植入的NSI-566，隨著(zhù)時(shí)間的推移，它們似乎慢慢填滿(mǎn)了腔體。

圖中顯示的是所有9名受試者（#101–109）在NSI-566移植后最新隨訪(fǎng)時(shí)的T1MRI圖像。箭頭指示梗塞腔位置。

（A）：#101，24個(gè)月時(shí)，（B）#102，12個(gè)月時(shí)，（C）#103，14個(gè)月時(shí)，（D） #104，9個(gè)月時(shí)，（E）#105，14個(gè)月時(shí)，（F）#106，24個(gè)月時(shí)，（G） #107，21個(gè)月時(shí)，（H） #108，12個(gè)月時(shí)，（I） #109，14個(gè)月時(shí)。所有九個(gè)病例中梗塞腔內均有新組織生長(cháng)。

總結：經(jīng)磁共振成像 (MRI) 證實(shí)，始于手術(shù)前5至24個(gè)月，改良Rankin評分[MRS]為2、3或4，Fugl-Meyer運動(dòng)評分為55或更低。

• 在第12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，9位受試者的平均Fugl-Meyer運動(dòng)評分 (FMMS，總分100) 顯示提高了16分 ( p=0.0078)，平均MRS顯示提高了0.8分 ( p=0.031)，平均國立衛生研究院中風(fēng)量表顯示提高了3.1分 ( p=0.020)。
• 對于6位受試者，在隨訪(fǎng)24個(gè)月后，這些平均變化保持穩定。所有劑量的治療均耐受性良好。縱向MRI研究顯示，所有9名患者都有證據表明新神經(jīng)組織形成填充了空腔。

五、神經(jīng)干細胞移植治療缺血性腦中風(fēng)的討論

安全性和最大耐受劑量

NSI-566是從單個(gè)胎兒脊髓組織中分離的表觀(guān)遺傳擴增的原代人類(lèi)神經(jīng)干細胞 (hNSC) 系。據我們所知，這是首次評估將原代hNSC移植到慢性中風(fēng)腦部的可行性和安全性的研究。一個(gè)目標是確定慢性中風(fēng)患者梗塞周?chē)课坏淖畲竽褪軇┝?(MTD)。

MTD由三個(gè)不同的因素決定：

1. 可以制備用于可重復注射活細胞的最大細胞密度，
2. 在最大細胞密度下可以安全輸送的最大細胞懸浮液體積，而不會(huì )對周?chē)M織造成過(guò)度壓迫，以及 
3. 將細胞懸浮液沉積在戰略位置的最大可行腦部穿透次數。通過(guò)三個(gè)穿透軌道將分布在45個(gè)沉積物中的7200萬(wàn)個(gè)細胞輸送是安全的。

根據梗塞腔內新組織生成的圖像數據，基于每搏輸出量的進(jìn)一步增加劑量可能是未來(lái)研究中需要測試的另一個(gè)變量，以?xún)?yōu)化個(gè)體患者的最大治療劑量。

一名患者報告的兩起急性膽囊炎是該研究中記錄的唯一嚴重不良事件。

治療效果的程度

FMMS改善10分被認為具有臨床意義。從所有劑量的參與者（n?=9）的平均值來(lái)看，12個(gè)月時(shí)FMMS與基線(xiàn)相比的變化為16分，并且保持穩定至24個(gè)月。MRS和NIHSS測量的改善進(jìn)一步證實(shí)了這一結果。這一結果令人鼓舞，可以繼續進(jìn)行一項隨機、假手術(shù)對照、雙盲研究，研究隊列規模更大。

目前尚不清楚大腦在受傷后多久仍能保持可塑性和重組神經(jīng)肌肉通訊的能力。人們普遍認為這種能力在受傷后會(huì )隨著(zhù)時(shí)間推移而下降。因此，在本研究中，我們任意將慢性損傷期限制在中風(fēng)后不超過(guò)24個(gè)月。八名參與者在干細胞移植前12-24個(gè)月發(fā)生中風(fēng)事件，一名參與者在移植前5個(gè)月發(fā)生中風(fēng)事件。

此處的觀(guān)察結果表明，研究人群對hNSC治療有反應，適合未來(lái)的hNSC試驗。我們計劃在未來(lái)的研究中測試中風(fēng)后hNSC治療時(shí)間、年齡和性別作為協(xié)變量。

六、神經(jīng)干細胞移植治療缺血性腦中風(fēng)的潛在作用機制

已報道了多項臨床研究，評估了將其他類(lèi)型的細胞移植到與我們的研究特征相似的慢性運動(dòng)性中風(fēng)患者的基底神經(jīng)節中的效果。一項是經(jīng)過(guò)基因改造以暫時(shí)過(guò)表達Notch-1蛋白的骨髓來(lái)源細胞。另一項是來(lái)自胎兒神經(jīng)組織的永生化細胞系。這些細胞的治療作用機制尚不清楚，但被認為與抑制炎癥有關(guān)。

在各種動(dòng)物研究中，NSI-566的一個(gè)突出特性是其強大的體內神經(jīng)發(fā)生潛力，這反映在它們發(fā)出/接收長(cháng)距離投射并與宿主組織整合的能力上。

因此，NSI-566已顯示出通過(guò)旁分泌因子提供神經(jīng)營(yíng)養支持、實(shí)現與宿主神經(jīng)元的突觸整合以及促進(jìn)宿主神經(jīng)纖維再生的能力。從ALS臨床研究來(lái)看，NSI-566移植物在HLA不匹配的受體中僅產(chǎn)生短暫的免疫抑制，可存活很長(cháng)時(shí)間。因此，預計NSI-566的這些神經(jīng)營(yíng)養/神經(jīng)再生作用將持續很長(cháng)時(shí)間。

七、結論

將人類(lèi)脊髓神經(jīng)干細胞移植到穩定中風(fēng)患者的梗塞周?chē)鷧^域耐受性良好，并且通過(guò)三種不同的臨床結果測量表明具有初步臨床益處。成像研究的結果表明干細胞植入區域有新的神經(jīng)組織形成。這些結果值得進(jìn)行更大規模、隨機、對照、雙盲研究。

常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料：Guangzhu Zhang, Ying Li, James L. Reuss, Nan Liu, Cuiying Wu, Jingpo Li, Shuangshuang Xu, Feng Wang, Thomas G. Hazel, Miles Cunningham, Hongtian Zhang, Yiwu Dai, Peng Hong, Ping Zhang, Jianghong He, Huiru Feng, Xiangdong Lu, John L. Ulmer, Karl K. Johe, Ruxiang Xu, Stable Intracerebral Transplantation of Neural Stem Cells for the Treatment of Paralysis Due to Ischemic Stroke, Stem Cells Translational Medicine, Volume 8, Issue 10, October 2019, Pages 999–1007,?https://doi.org/10.1002/sctm.18-0220

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