目前骨關(guān)節炎的治療主要集中于緩解疼痛，缺乏軟骨修復，效果不佳。透明質(zhì)酸等粘稠補充劑可以改善癥狀，但幾個(gè)月后仍未被注意到。研究人員正在探索干細胞療法，例如間充質(zhì)干細胞分泌組和間充質(zhì)干細胞，它們可以修復軟骨損傷。研究的目的是評估和比較源自臍帶間充質(zhì)干細胞 (UC-MSC) 的分泌蛋白組與透明質(zhì)酸 (HA) 的有效性。

干細胞移植治療可改善膝骨關(guān)節炎的臨床療效并改變生物標志物

近日，國際期刊雜志《臨床醫學(xué)雜志》發(fā)表了一篇干細胞移植治療可改善膝骨關(guān)節炎的臨床療效并改變生物標志物的文獻綜述。

方法：一項開(kāi)放標簽臨床試驗，將30名膝骨關(guān)節炎患者分為兩組，接受UC-MSC分泌組和透明質(zhì)酸劑量。該研究使用VAS和WOMAC評估臨床結果，并測量治療前后的MMP-3和TGF-β1水平。

干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床結果

基線(xiàn)特征：研究樣本由30名滿(mǎn)足研究開(kāi)始時(shí)預定納入標準的個(gè)體組成。所有參與研究的參與者都順利完成了實(shí)驗任務(wù)，如圖1所示。參與者在2022年7月至12月期間被招募并隨后進(jìn)行監測。參與者被隨機分配，然后分為兩組：一組接受UC-MSC分泌組 (n=15)，而另一組接受HA (n=15）。

在這項研究中，兩組人口統計學(xué)變量之間沒(méi)有發(fā)現任何顯著(zhù)差異，包括性別、體重指數 (BMI)、體力活動(dòng)目標、骨關(guān)節炎 (OA) 的Kellgren Lawrence等級或25(OH) 濃度)D。該研究的大多數參與者主要是女性，骨關(guān)節炎分級為Kellgren Lawrence2-3級。此外，他們報告參加的體力活動(dòng)水平較低，并且血清25(OH)D水平不足。

表1：簡(jiǎn)要概述了患者的基本特征。

臨床結果：臍帶間充質(zhì)干細胞分泌組和治療后HA結果的臨床評價(jià)包括通過(guò)主觀(guān)評價(jià)和客觀(guān)評價(jià)對患者進(jìn)行評估。這些評估在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，包括初始評估、治療第1-5周以及12周治療期結束后的一周。

本研究旨在評估這種干預的臨床結果。根據使用視覺(jué)模擬量表（VAS）和西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數（WOMAC）對疼痛水平的評估（見(jiàn)圖2），觀(guān)察到臍帶間充質(zhì)干細胞組和透明質(zhì)酸組均表現出疼痛程度。12周內平均疼痛評分降低。在臍帶間充質(zhì)干細胞組中，通過(guò)VAS?4和WOMAC?41測量，膝關(guān)節OA評分顯著(zhù)下降。這種減少被確定大于在透明質(zhì)酸組中觀(guān)察到的減少，透明質(zhì)酸組實(shí)現了VAS-3所示的平均疼痛減少和WOMAC-21的平均疼痛減少。統計分析顯示，UC-MSCSecretome和透明質(zhì)酸治療前后疼痛評分平均下降（通過(guò)VAS和WOMAC測量）存在顯著(zhù)差異。

治療的臨床效果將根據兩種成熟的測量工具進(jìn)行評估：(A) 視覺(jué)模擬量表 (VAS) 和 (B) 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數 (WOMAC)。

每周進(jìn)行一次評估，以確定使用VAS和WOMAC指標測量疼痛強度的最佳時(shí)間（見(jiàn)圖3）。根據結果，第三次注射UC-MSC分泌組顯示VAS和WOMAC評估有統計顯著(zhù)性下降 (p<0.05)。

根據（A）視覺(jué)模擬量表（VAS）和（B）西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數（WOMAC）評估治療的臨床效果。

生物標志物結果

經(jīng)過(guò)12周的監測，發(fā)現UC-MSC分泌組和透明質(zhì)酸組表現出MMP-3比率下降和TGF-β1濃度上升。在UC-MScSecretome組中，MMP3比率顯示降低了-2.81ng/mL，而TGF-β1水平顯示增加了10,221.60pg/mL，與透明質(zhì)酸組相比更高。數據統計分析（圖4）顯示UC-MSC分泌組和透明質(zhì)酸干預前后MMP-3減少率和TGF-β1增加率存在顯著(zhù)差異。

該研究檢查了治療評估前和治療后12周的 ( A ) MMP-3和 ( B ) TGF-β1的平均血液水平。

討論

骨關(guān)節炎引起的膝蓋疼痛癥狀常常促使人們尋求醫療保健。疼痛的嚴重程度可能表現出取決于關(guān)節損傷程度的變異性，并且在個(gè)體和關(guān)節類(lèi)型之間存在差異。關(guān)節內注射的主要目的是減輕疼痛。據我們所知，這項研究是第一個(gè)評估在兩個(gè)不同患者組中施用UC-MSC分泌組和HA的比較效果的臨床試驗，評估主觀(guān)結果和生物標志物。

從初次注射后一周開(kāi)始，一直持續到注射后12周，兩組患者的VAS和WOMAC評分均表現出統計學(xué)上的顯著(zhù)改善。根據研究結果，第三次施用UC-MSC分泌組導致VAS和WOMAC評分出現統計上顯著(zhù)的降低。在UC-MSCSecretome組中，平均VAS評分從5顯著(zhù)下降至1，即12周后較基線(xiàn)下降80%。相比之下，透明質(zhì)酸組報告VAS疼痛從5降低至2，相當于降低60%。在整個(gè)12周期間，兩組的WOMAC分數都有顯著(zhù)提高。

UC-MSC Secretome組的平均WOMAC評分從46分顯著(zhù)下降至5分，12周后較基線(xiàn)下降89%。相比之下，透明質(zhì)酸組觀(guān)察到從45減少到21，相當于減少了約47%。根據既定標準，達到這種水平的疼痛減輕表明與慢性疼痛相關(guān)的臨床研究取得了成功，該標準認為疼痛減輕至少30%表明存在相當大的臨床意義差異。

此外，兩組患者在臨床獲益的同時(shí)，在生化檢測方面也發(fā)生了變化。本研究的結果表明，與接受透明質(zhì)酸治療的組別相比，接受UC-MSC分泌物關(guān)節內注射的組別在注射后12周內，MMP-3水平出現了統計學(xué)意義上的顯著(zhù)下降，而TGF-β1水平則有所上升。

多項研究表明，骨關(guān)節炎 (OA) 疼痛的減輕可能與關(guān)節炎癥的下調有關(guān)。這種效應被認為是由于抑制核κ因子B (NF-κB)和環(huán)氧合酶-2 (COX-2)所致，這兩者都是炎癥途徑的重要組成部分，對成骨細胞祖細胞的激活有直接影響細胞和軟骨細胞。

圖5說(shuō)明了UC-MSC分泌組在骨關(guān)節炎 (OA) 進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。UC-MSC分泌組已被認為對軟骨結構具有有益的影響。這種效應可歸因于多種生長(cháng)激素（TGF-β1）的存在，這些激素能夠直接刺激軟骨細胞增殖，從而促進(jìn)軟骨再生。此外，TGF-β1信號傳導通過(guò)抵消促炎細胞因子的分解代謝作用來(lái)保護軟骨破壞。特別是，在透明質(zhì)酸組中沒(méi)有觀(guān)察到這種生長(cháng)促進(jìn)特性。

結論

本研究結果表明，基于VAS和WOMAC指標，臍帶間充質(zhì)干細胞分泌組和透明質(zhì)酸的施用有效影響膝骨關(guān)節炎患者疼痛的減輕，與透明質(zhì)酸相比，臍帶間充質(zhì)干細胞分泌組的疼痛減輕更顯著(zhù)。在有利于UC-MSC分泌組的主觀(guān)結果中實(shí)現顯著(zhù)差異，生化測量中存在MMP-3減少和TGF-β1增加的趨勢。我們建議進(jìn)行更多高質(zhì)量的研究來(lái)支持這些結果。

參考資料：Partan, R.U.; Putra, K.M.; Kusuma, N.F.; Darma, S.; Reagan, M.; Muthia, P.; Radiandina, A.S.; Saleh, M.I.; Salim, E.M. Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Secretome Improves Clinical Outcomes and Changes Biomarkers in Knee Osteoarthritis.J.Clin.Med.2023,12,7138. https://doi.org/10.3390/jcm12227138。

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